Icosapent etilul – cheia metabolică a efectelor protectoare ale uleiului de pește asupra inimii

Un studiu realizat de o echipă de cercetători finlandezi și publicat în JCI Insight în 2025 a investigat în detaliu modul în care suplimentarea cu icosapent etil (IPE) – forma etil esterificată a acidului eicosapentaenoic (EPA) – modifică profilul lipidic, compoziția lipoproteinelor și markerii metabolici asociați riscului cardiovascular. Studiul aduce o înțelegere mecanistică aprofundată a modului în care EPA exercită efectele sale cardioprotectoare, dincolo de reducerea trigliceridelor.
Bolile cardiovasculare rămân principala cauză de mortalitate la nivel mondial, iar acizii grași polinesaturați omega-3, în special acidul eicosapentaenoic (EPA), au fost intens studiați pentru rolul lor protector. Rezultatele din marile studii clinice REDUCE-IT și JELIS au demonstrat că administrarea de EPA în doze mari reduce semnificativ evenimentele cardiovasculare majore și mortalitatea. Totuși, mecanismele exacte prin care EPA exercită aceste efecte rămâneau parțial neînțelese, mai ales în ceea ce privește distribuția sa între fracțiile de lipoproteine și impactul asupra compoziției lipidice.

Lipoproteinele, care transportă lipidele și colesterolul în sânge, joacă un rol central în formarea și progresia aterosclerozei. Reținerea și modificarea lipoproteinelor care conțin apolipoproteina B (apoB) în peretele arterial inițiază procesul aterogen. Structura și compoziția acestor particule, în special a celor de tip LDL, determină afinitatea lor pentru proteoglicanii arteriali și tendința de agregare, factori care contribuie la inflamație cronică și instabilitatea plăcii de aterom.

Despre studiu

Studiul a inclus 72 de participanți sănătoși (34 bărbați și 38 femei), normolipidemici și normoglicemici, cu vârsta medie de 30 de ani. Subiecții au primit suplimentare zilnică cu icosapent etil (IPE) timp de 28 de zile, urmată de o perioadă de spălare de 7 zile. Pe parcursul studiului, cercetătorii au monitorizat modificările compoziției acizilor grași plasmatici, profilul lipoproteinelor (prin spectroscopie RMN), metabolomul și parametrii de risc cardiovascular (prin testul CERT2).

Metodele utilizate au inclus cromatografie gazoasă (GC), spectroscopie RMN, cromatografie lichidă cu spectrometrie de masă (LC/MS) și analize de legare a lipoproteinelor la proteoglicanii aortici. Prin aceste tehnici, s-au putut măsura modificările dinamice în compoziția lipidică a particulelor de VLDL, LDL și HDL și s-au determinat efectele asupra riscului aterogen.

Rezultate

Modificări ale profilului de acizi grași

După doar 7 zile de suplimentare, concentrația plasmatică totală de EPA a crescut de patru ori, în timp ce raportul n-6/n-3 s-a redus semnificativ de la 7,5 la 2,6. În paralel, s-au observat scăderi ale acizilor grași saturați și mononesaturați, ducând la o reducere globală de aproximativ 10% a acizilor grași totali. Aceste modificări s-au reversat parțial după perioada de washout, confirmând un efect intens, dar reversibil al IPE.

Impact metabolic și modificări ale markerilor serici

Analizele metabolomice au arătat o creștere semnificativă a glucozei plasmatice și o reducere a piruvatului și lactatului, indicând o trecere către metabolism oxidativ predominant lipidic. Nivelurile corpurilor cetonice au scăzut cu până la 30%, iar aminoacizii cu lanț ramificat și histidina au crescut. Aceste modificări sugerează o remodelare sistemică a metabolismului energetic indusă de EPA.

Reducerea riscului cardiovascular

După 7 zile de tratament, s-a observat o reducere medie de 14% a trigliceridelor, de 6% a apoB și de 8% a colesterolului remanent. Scorul de risc CERT2 s-a redus cu 26% după 28 de zile, chiar și la indivizi sănătoși. În plus, afinitatea lipoproteinelor pentru proteoglicanii arteriali a scăzut semnificativ, iar corelațiile au arătat o asociere pozitivă între această afinitate și nivelurile plasmatice de colesterol total și LDL-colesterol.

Remodelarea lipoproteinelor

Analiza prin RMN a arătat o reducere cu 9% a particulelor VLDL și o scădere a conținutului lor de trigliceride și colesterol esterificat. Dimensiunea particulelor VLDL mari (>75 nm) a scăzut cu 35%, iar cea a VLDL mici cu 6%. LDL-urile au prezentat scăderi mai modeste (2–7%), fără modificări în dimensiunea medie. HDL-urile au devenit mai mari, cu o creștere a conținutului de colesterol și o scădere a trigliceridelor, ceea ce reflectă un profil mai puțin aterogen.

Distribuția EPA între fracțiile de lipoproteine

EPA s-a distribuit preponderent în HDL, dar și în VLDL și LDL, proporțional cu încărcătura lipidică. După 28 de zile, numărul de molecule de EPA pe particulă a crescut de la 8 la 15 pentru HDL, de la 60 la 220 pentru LDL și de la 500 la 1500 pentru VLDL. Această încorporare a fost însoțită de o creștere a gradului de nesaturație a lipidelor și de o scădere a conținutului de acizi grași n-6, ceea ce conferă un caracter antiinflamator lipoproteinelor.

Asocieri metabolice și mecanisme predictive

Analizele de corelație și modelele de învățare automată (XGBoost) au identificat apoB și lipidele asociate colesterolului, împreună cu acetatul, histidina și acidul linoleic (18:2n-6), drept cei mai importanți predictori ai legării lipoproteinelor de proteoglicani. În modelul specific LDL, specia lipidică LDL-PC 38:3 s-a dovedit a fi cel mai puternic predictor al acestei interacțiuni, iar concentrația sa a scăzut cu 60% în timpul suplimentării.

Interpretare

Rezultatele demonstrează că IPE induce o remodelare profundă a metabolismului lipidic și o reconfigurare a compoziției lipoproteinelor, cu efecte favorabile asupra riscului cardiovascular. Creșterea oxidării acizilor grași și scăderea lipogenezei de novo, corelate cu reducerea trigliceridelor și a acizilor grași saturați, sugerează o activare a căilor dependente de PPARα și PPARβ/δ. În paralel, scăderea nivelurilor de ANGPTL3 și apoC-III indică o activare a lipoprotein lipazei (LPL) și o accelerare a catabolismului lipidelor circulante.

La nivel vascular, scăderea afinității lipoproteinelor pentru proteoglicanii arteriali și modificarea compoziției lor în favoarea lipidelor nesaturate și a celor care conțin EPA reduc potențialul de reținere subendotelială și formare a plăcilor instabile. În plus, EPA modulează răspunsul inflamator prin înlocuirea acidului arahidonic în membranele celulare și prin favorizarea sintezei mediatorilor pro-rezolvatori (precum resolvinele), reducând expresia citokinelor proinflamatorii (IL-6, TNF-α) și activarea căii NF-κB.

Concluzii

Suplimentarea cu icosapent etil la persoane sănătoase și normolipidemice a determinat o creștere rapidă și substanțială a EPA plasmatic, reducerea trigliceridelor și remodelarea complexă a lipoproteinelor, însoțită de o scădere semnificativă a afinității pentru proteoglicanii vasculari. Efectele au fost reversibile după oprirea tratamentului, subliniind necesitatea unei administrări continue pentru menținerea beneficiilor.

Prin reducerea lipogenezei, activarea oxidării lipidice, remodelarea antiinflamatorie a lipoproteinelor și reducerea interacțiunii acestora cu peretele arterial, icosapent etil se conturează ca o terapie nutrițional-farmacologică eficientă în prevenția bolilor cardiovasculare, cu implicații majore pentru abordarea personalizată a riscului aterosclerotic.