Mecanismul imun prin care Lecanemab remodelează microglia și elimină plăcile amiloide în boala Alzheimer

Lecanemab, anticorp monoclonal conceput inițial pentru mutația rară Arctic a proteinei beta-amiloid, a demonstrat eficiență semnificativă în reducerea plăcilor amiloide la pacienții cu boală Alzheimer, inclusiv în formele sporadice. Terapia reduce declinul cognitiv cu aproximativ 27%, însă modul prin care reușește să curețe depozitele amiloide în mod superior altor anticorpi anti-amiloid a rămas mult timp neclar. Studiul publicat în Nature Neuroscience explorează, în detaliu, mecanismul imun prin care anticorpul activează microglia și declanșează un program celular orientat spre fagocitoză și degradarea plăcilor.
Ipoteza dominantă înaintea acestui studiu a fost că anticorpii se leagă de amiloid și activează microglia prin receptorii Fc gamma, stimulând fagocitoza. Totuși, dovezile directe lipseau, iar acumularea microgliei în jurul depozitelor nu garanta eliminarea lor. Mai mult, activarea Fc poate induce inflamație neurotoxică prin eliberare de citokine, iar alte mecanisme independente de Fc au fost propuse fără a fi clarificate. Obiectivul cercetării a fost decodificarea exactă a mecanismului de eliminare a plăcilor de către Lecanemab și diferențierea rolului segmentului Fc în acest proces.

Despre studiu

Autorii au produs două forme ale anticorpului: Lecanemab complet, cu eficiență imună intactă, și Lecanemab LALA-PG, variantă modificată pentru a elimina funcțiile mediate de fragmentul Fc. Modelele experimentale utilizate au fost șoareci AppNL-G-F fără microglie endogenă, populați prin xenotransplantare cu microglie umană, permițând observarea directă a răspunsului microglial uman.

Administrarea anticorpilor s-a realizat timp de 8 săptămâni, doza fiind de 10 mg/kg săptămânal. Ulterior, s-a evaluat distribuția anticorpilor, încărcătura amiloidului, profilul transcripțional microglial și capacitatea fagocitară atât in vitro, cât și in vivo. Tehnicile utilizate au inclus spatial transcriptomics Nova-ST, secvențiere single-cell, WGCNA pentru module expresive, imunohistochimie, flow-citometrie și teste funcționale de fagocitoză.

Rezultate principale

1. Legarea de plăci și rolul critic al fragmentului Fc

Lecanemab complet a fost internalizat de microglie într-o măsură redusă, însă a favorizat eliminarea plăcilor. Varianta LALA-PG, lipsită de activitate Fc, s-a acumulat mult mai masiv direct pe plăci, fără a produce clearance eficient. Rezultatul-cheie: doar anticorpul cu fragment Fc funcțional reduce amiloidul.

2. Activarea căilor microgliale de fagocitoză și lizozomi

Analiza transcriptomică spațială a generat 32.568 domenii tisulare, demonstrând că microglia expusă la Lecanemab prezintă expresie crescută pentru gene precum APOE, CTSD, SPP1, CD74, alături de activarea căilor lizozomale și fagocitare. În contrast, varianta LALA-PG a redus expresia acestor căi.

• 17.186 domenii tisulare în tratamentul cu Lecanemab
• 15.382 domenii tisulare în grupul LALA-PG
• 61,3 gene umane capturate per spot analizat

Genele upregulate au fost grupate în module funcționale distincte, dintre care modulele interferon, metabolism oxidativ, proteostază și prezentare antigenică au fost cele mai activate.

3. Clearance amiloid semnificativ și dependent de microglie

La 8 săptămâni, Lecanemab a redus aria ocupată de plăci β-sheet (X-34) și nivelurile insolubile de Aβ42 și Aβ38. Nu s-a observat modificare pentru Aβ40. Varianta LALA-PG nu a redus depozitele. În absența microgliei umane, anticorpul nu a avut niciun efect, confirmând necesitatea specifică a fagocitozei microgliale.

Aceleași rezultate s-au replicat la șoareci imunocompetenți cu versiunea murină a Lecanemab, consolidând observațiile.

4. Specificitate în clearance, fără pierdere sinaptică

Studiul a demonstrat că fagocitoza indusă este focalizată pe amiloid. Densitatea markerilor sinaptici (Synaptophysin, Homer1) nu s-a redus, ba chiar s-a observat o ușoară creștere postsinaptică locală. Microglia a curățat amiloid fără a distruge conexiunile neuronale din jurul plăcilor.

5. Rolul central al genei SPP1 (Osteopontin)

SPP1 a fost cea mai puternic crescută genă, caracteristică unui modul microglial activat. Osteopontina exogenă administrată in vitro a redus încărcătura amiloidă, confirmând rolul funcțional al acestei molecule. Rezultatul sugerează că Lecanemab induce un fenotip microglial nou, dincolo de starea „disease-associated microglia”, capabil să curețe amiloid eficient.

Concluzie

Studiul demonstrează că eficiența Lecanemab derivă din capacitatea sa de a reprograma microglia prin fragmentul Fc, activând selectiv fagocitoza și degradarea lizozomală a amiloidului, fără a compromite sinapsele adiacente. Gena SPP1/Osteopontin joacă un rol nodal în activarea acestui fenotip microglial de clearance, oferind o direcție terapeutică nouă pentru optimizarea anticorpilor anti-amiloid.