Inflamația în timpul sarcinii poate crește riscul de anxietate la urmași

Afecțiunile anxioase sunt printre cele mai frecvente tulburări mintale, afectând aproximativ 30% din populație pe parcursul vieții. Deși evitarea stimulilor amenințători este adaptativă, reactivitatea excesivă devine maladaptativă și contribuie la instalarea anxietății. Datele clinice și experimentale converg asupra rolului adversităților din perioada prenatală în sensibilizarea sistemului nervos și creșterea riscului pentru dezvoltarea comportamentelor anxioase mai târziu în viață.
Adversitatea prenatală, cum ar fi infecțiile materne, inflamația sistemică, stresul sau dieta deficitară, poate perturba dezvoltarea creierului fetal prin mecanisme inflamatorii și hormonale. Studiile pe modele animale au evidențiat comportamente anxioase la descendenți expuși la activare imună maternă, cu evitarea zonelor deschise sau nesigure în labirintul plus elevat și câmpul deschis. Modificările epigenetice, în special la nivelul metilării ADN, joacă un rol esențial în această reprogramare neurocomportamentală.

Despre studiu

Modelul de expunere adversă prenatală

Cercetătorii de la Weill Cornell Medicine au utilizat un model murin de activare imună maternă (MIA) indus prin deficit parțial de receptor serotoninergic 1A (5HT1AR) la femele. Acest model generează o stare inflamatorie periferică și placentară, cu impact asupra creierului fetal, fără a afecta genetic descendenții (care sunt wild-type). Comportamentele anxioase observate la descendenți sunt atribuibile în totalitate mediului prenatal afectat.

Ținta de studiu: girusul dentat ventral (vDG)

Regiunea vDG din hipocamp este implicată în procesarea contextelor amenințătoare. Activarea acesteia este corelată cu comportamente de evitare și vigilență crescută. Studiul se concentrează pe celulele granuloase din vDG (vDGCs), pentru a identifica modificările epigenetice și transcriptomice care le influențează recrutarea în circuite anxiogene.

Tehnici utilizate

• eRRBS (secvențiere îmbunătățită a bisulfitului cu reprezentare redusă) pentru profilul de metilare la nivel de CG;
• snRNA-seq pe nuclee FOS+ (marcator de activare) și FOS− pentru analiza transcriptomică la nivel de celule unice;
• Fotometrie de fibră cu GCaMP6 pentru monitorizarea activității neuronale în timpul comportamentului anxiogen (labirint plus elevat).

Rezultate

1. Comportament anxios și excitabilitate neuronală

• Descendenții MIA au petrecut semnificativ mai puțin timp în brațele deschise ale labirintului, fără modificări în activitatea locomotorie globală.
• Neuronii vDGC au prezentat scădere a inhibiției sinaptice (mIPSCs) și excitabilitate intrinsecă redusă, sugerând disfuncție în echilibrul excitare/inhibiție.

2. Metilare diferențială în regiunile cu metilare intermediară (IM)

• Aproximativ 0,8% din site-urile CG (∼23.676) au suferit modificări de metilare (>10%) între grupurile MIA și control.
• Majoritatea regiunilor diferențial metilate (DMRs) se situau în zone cu metilare intermediară, asociate cu activitatea genică și plasticitatea epigenetică.
• O proporție importantă de DMRs a fost localizată în enhanceri (35%) și promotori (10–15%), ceea ce sugerează un rol funcțional în reglarea expresiei genelor.

3. Alterări transcriptomice preferențiale în celulele activate (FOS+)

• Numărul de gene diferențial exprimate (DEGs) a fost de 4 ori mai mare în vDGCs FOS+ decât în FOS− (237 vs 60).
• DEGs din FOS+ au fost îmbogățite în gene legate de sinapsă (zone presinaptice și postsinaptice).
• Un subset relevant de DEGs a fost asociat cu DMRs, indicând legătura între metilare și expresia genică.

4. Activitate neuronală crescută în medii amenințătoare

• Fotometria de fibră a arătat că activitatea vDGCs crește semnificativ la șoarecii MIA în tranzițiile dinspre zonele sigure spre cele amenințătoare în labirint.
• Activarea a fost focalizată în zona centrală a labirintului înaintea intrării în brațul deschis, sugerând anticiparea amenințării.

Interpretare

Legătura între epigenom, transcriptom și comportament anxios

Studiul demonstrează că expunerea prenatală adversă modulează epigenomul vDGCs, mai ales la nivelul elementelor cis-reglatoare, influențând expresia genelor sinaptice. Celulele cu cele mai afectate profile transcriptomice sunt cele care se activează în context anxiogen, sugerând o recrutare selectivă a acestor celule în circuitele de evitare și frică.

Relevanță pentru tulburările psihiatrice

Un subset al genelor diferențial exprimate în vDGCs FOS+ este asociat cu riscul pentru afecțiuni psihiatrice (ex. schizofrenie, depresie, tulburări de stres), ceea ce susține caracterul transdiagnostic al mecanismelor epigenetice declanșate de MIA.

Limitări

• Modificările de metilare și expresie sunt heterogene, afectând între 10–30% dintre celulele vDGC.
• Nu s-a demonstrat o relație directă între metilare și expresia genică la nivel celular individual – vor fi necesare analize integrate metilom-transcriptom la o singură celulă.
• Regiunile CA1 și CA3, implicate și ele în anxietate, nu au fost analizate în detaliu în acest studiu.

Concluzie

Acest studiu conturează un mecanism molecular detaliat prin care adversitatea prenatală influențează epigenomul și transcriptomul neuronilor din girusul dentat ventral, favorizând dezvoltarea comportamentului anxios în viața adultă. Datele sugerează că plasticitatea epigenetică din această regiune hipocampică joacă un rol central în vulnerabilitatea individuală la tulburări de anxietate și pot reprezenta o țintă terapeutică viitoare.