Interacțiunile celulare în demența vasculară – Perspective inovatoare pentru terapii țintite

Demența vasculară este a doua cauză majoră de demență la nivel global, fiind responsabilă de aproximativ un sfert din toate cazurile. În ciuda prevalenței ridicate, mecanismele de bază rămân în mare parte neînțelese, iar terapiile existente, precum inhibitorii de colinesterază și memantina, au eficiență limitată.

Obiectivele cercetării UCLA Health

Acest studiu a urmărit două direcții esențiale:

• Crearea unui model animal care să reproducă fidel caracteristicile neuropatologice ale demenței vasculare umane.
• Identificarea rețelelor de interacțiune intercelulară care contribuie la leziunile tisulare și la declinul cognitiv, cu scopul descoperirii de noi ținte terapeutice.

Modelul experimental de demență vasculară

Folosind injecții intracraniene de vasoconstrictor L-NIO, cercetătorii au indus multiple infarcte ischemice în materia albă a șoarecilor C57BL/6J. Modelul a replicat caracteristici cheie ale bolii umane:

• Leziuni hiperintense pe imagistica prin rezonanță magnetică (RMN).
• Pierderi progresive de mielină și afectarea circuitelor neuronale fronto-hipocampale.
• Deficite cognitive și motorii persistente.
• Modificări treptate ale expresiei factorilor de transcripție corticali.

Analiza transcriptomică specifică celulelor

Prin tehnica TRAP, a fost posibilă izolarea și secvențierea ARNm activ din celule endoteliale, microglie, astrocite, pericite și progenitori oligodendrocitari. Rezultatele au evidențiat:

• Profiluri transcriptomice distincte în materia albă, diferite de cele corticale.
• Reglarea anormală a genelor asociate cu îmbătrânirea, în special în microglie.
• Deregulări în genele implicate în inflamație, regenerare și remodelare tisulară.

Cartografierea interacțiunilor celulare

Cercetătorii au construit cea mai extinsă bază de date de perechi ligand-receptor (L-R) cunoscută până în prezent (peste 2.000 de perechi la șoarece), cu scopul identificării rețelelor de semnalizare intercelulară specifice demenței vasculare. Au fost evidențiate două axe principale de interes:

• Serpine2 – Lrp1: Implicată în reglarea maturării oligodendrocitelor și remielinizării.
• CD39 – A3AR: Modulator al activării microgliale și al proceselor de reparare tisulară.

Aceste interacțiuni au fost confirmate atât în modelul murin, cât și în eșantioane umane.

Validarea funcțională a țintelor terapeutice

Serpine2 – Lrp1

Deficiența de Serpine2 a dus la accelerarea diferențierii progenitorilor oligodendrocitari și la refacerea mielinei în zona afectată, cu efecte benefice asupra memoriei.

CD39 – A3AR

Reducerea expresiei CD39 a fost asociată cu severitatea leziunilor și vârsta. Administrarea întârziată a agonistului A3AR (piclidenoson) a determinat:

• Diminuarea volumului leziunilor ischemice.
• Îmbunătățirea mielinizării.
• Recuperarea funcțiilor cognitive și motorii.

Astfel, activarea acestei axe semnalizatoare reprezintă o strategie promițătoare pentru repararea țesutului cerebral afectat.

Perspective și impact

Acest studiu marchează câteva progrese semnificative:

• Crearea unui model murin relevant clinic, care reproduce caracteristicile bolii umane.
• Generarea unei resurse deschise de transcriptomică celulară a materiei albe.
• 
  Identificarea a două axe moleculare ce pot fi ținte pentru terapii regenerative.

Utilizarea unui agonist A3AR deja aflat în studii clinice sugerează potențialul translational rapid al descoperirilor.

Limitări

Autorii recunosc câteva limitări ale lucrării:

• Modelul nu cuprinde toate trăsăturile demenței vasculare, precum amiloidoza vasculară sau microhemoragiile.
• TRAP nu permite identificarea subpopulațiilor celulare.
• Modelele de knockout constitutiv pot genera efecte compensatorii.

Concluzii

Prin integrarea modelării experimentale, a transcriptomicii celulare și a validării funcționale, studiul oferă noi perspective asupra patogenezei demenței vasculare și deschide calea dezvoltării unor terapii inovatoare bazate pe modularea interacțiunilor celulare.