Limfomul folicular

Limfomul folicular (LF) este o neoplazie limfoidă indolentă a limfocitelor B derivate din centrul germinal, prezentând un aspect histologic nodular/folicular, cu celule foliculare mici numite centrocite și celule foliculare mari numite centroblaste.

Conform clasificării WHO (World Health Organization), există 3 grade ale bolii, în funcție de numărul de centroblaste identificabile pe câmpul microscopic.
În 85% din cazuri este prezentă translocația t (14;18) , care promovează o dereglare a expresiei oncogenei BCL2, în final fiind inhibată apoptoza (moartea celulară programată) limfocitelor B.
Celulele exprimă pozitivitate pentru markeri specifici CD10, CD19, CD20, CD22, CD45, CD79a și negativitate pentru CD5 și CD23.
Pacienții pot fi adesea asimptomatici, stabili mult timp, dar pe parcurs adenopatiile progresează și provoacă simptome.
Majoritatea schemelor terapeutice existente în prezent nu sunt considerate curative și uneori apar recidive timpurii. Remisiuni de durată pot fi obținute cu ajutorul transplantului de celule stem autolog/alogen în cadrul LF recidivat la pacienții eligibili.
În 30-45% din cazuri apare transformare histologică spre forma agresivă (1).

Epidemiologie

LF reprezintă 20-25% din limfoamele non-Hodgkin ale adultului (SUA), fiind al doilea cel mai frecvent subtip de limfom non-Hodgkin, înregistrându-se aproximativ 14. 000 de cazuri noi pe an. Este mai frecvent întâlnit în America de Nord și partea vestică a Europei iar vârsta medie la diagnostic atinge 59 de ani. Raportul între cele două sexe este de 1:1, 7 (B:F) cu un risc ușor mai crescut pentru sexul feminin.

În populația pediatrică este considerat o entitate separată caracterizată prin absența t (14;18) și a expresiei BCL2, în mod tipic localizată, cu un prognostic foarte bun (1).

Etiologie și patogeneză

Sunt implicate rearanjamentele la nivel cromozomial. Gena BCL2 este poziționată pe banda 21q a cromozomului 18 iar gena lanțului greu al imunoglobulinei, pe banda 32 a cromozomului 14- translocația t (14;18). Există și anumite mutații somatice observabile și la alte variante de limfoane non-Hodgkin (1), (2).

Originea se consideră a fi în limfocitele B din centrul germinal al ganglionului limfatic. Dovezile care susțin acest fapt au constat în identificarea mutațiilor somatice și a imunofenotipului asemănător cu cel al limfocitelor B normale din centrul germinal (1).

BCL2 este o oncogenă care blochează apoptoza, dar nu este suficientă pentru apariția bolii, fiind necesare și alte mecansime. În contrast cu majoritatea protooncogenelor, BCL2 are o abilitate redusă/absentă în promovarea ciclului celular sau a proliferării celulare, dar ea crește pragul apoptotic, inhibând apoptoza (2).

În plus, în LF există o expresie crescută și a altor factori anti-apoptotici precum BCL-XL, MCL-1 și cantități nedetectabile de factori pro-apoptotici, acest dezechilibru promovând supraviețuirea celulară anormală.

În mai puțin de 10% din cazuri există negativitate pentru BCL2 și în aceste situații se poate vorbi de două categorii:

• -LF predominant difuz- se prezintă de obicei ca o masă localizată la nivel inghinal, considerat un subtip distinct de LF.
• -Tumori cu pattern folicular de creștere și trăsături citologice de grad 3b- evoluția clinică este asemănătoare limfomului non-Hodgkin difuz cu celulă mare B.

Factori de risc și caracteristici clinice

Sunt implicate susceptibilitatea genetică- istoric familial de limfom non-Hodgkin la rudele de gradul I, un IMC (indice de masă corporală) crescut din perioada de adult tânăr, prezența alergiilor- rinita alergică (risc scăzut), deficitul de vitamina D, expunerea excesivă la soare (3).

Din punct de vedere clinic, pacientul se prezintă de obicei cu adenopatii difuze nedureroase, uneori tranzitorii, care dispar și reapar. Mai puțin frecvent, se poate prezenta și cu disconfort gastric caracterizat prin dureri abdominale, senzație de sațietate precoce, creșterea circumferinței abdominale (din cauza hepatosplenomegaliei sau a altei mase abdominale voluminoase) (1).

Aproximativ 10% dintre pacienți prezintă simptomele B la diagnostic- febră, transpirații nocturne profuze, pierdere ponderală neintențională care depășește 10% din greutate (1).

Boala este de obicei extinsă, fiind implicate zone limfatice multiple, ficatul și splina. Măduva osoasă este infiltrată în 40-70% din cazuri. Uneori poate să se prezinte cu atingere primară a zonelor extralimfatice precum pielea, tractul gastrointestinal, anexele oculare, sânul, dar atingerea sistemului nervos central este rară dacă nu se produce transformarea spre limfom non-Hogdkin difuz cu celulă mare B (1).

Aspectul histologic este predominant nodular. Pe parcursul evoluției, foliculii șterg arhitectura nodulară, rezultând arii cu infiltrare difuză. În funcție de proporția de centroblaste determinată la microscopie, identificăm (1), (3) :

• Gradul I: 0-5 centroblaste
• Gradul II: 6-15 centroblaste
• Gradul III: peste 15 centroblaste. Acesta se subîmparte în două categorii:

-a: sunt prezente și centrocite
-b: centrocitele sunt absente și există exclusiv benzi de centroblaste; prezintă un comportament agresiv, ce necesită regimuri terapeutice intensive.

Diagnostic

Diagnosticul de certitudine necesită efectuarea unei biopsii excizionale a unui ganglion limfatic iar biopsia osteo-medulară este necesară pentru stadializare.
Este necesară imunohistochimia pentru detectarea markerilor specifici- CD19, CD20, CD10 și Ig monoclonale. De asemenea, este necesară și efectuarea unui examen citogenetic pentru identificarea translocației t (14;18) . Pot fi identificate și anomalii citogenetice adiționale, mai ales în limfoamele de grad înalt, cu potențial de transformare spre forma agresivă (4).

Pe lângă acestea, sunt necesare (1):

• -Identificarea unui istoric medical și familial
• -Examen fizic cu atenție și asupra inelului Waldayer (țesut limfatic alcătuit din amigdalele linguale, palatină și faringiană) dar și asupra ficatului și splinei.

Analize de laborator:

• -Hemogramă completă, formulă leucocitară
• -Frotiu de sânge periferic
• -LDH (lactat dehidrogenaza), beta 2 microglobulina
• -Profil biochimic

-Citometrie în flux
-CT (tomografie computerizată- imagistică) - torace, abdomen, pelvis
-Se acceptă biopsia prin aspirație cu ac fin doar atunci când nu există un ganglion ușor accesibil, dar este nevoie de extragerea unei mostre de țesut consistente!
-Serologie virus hepatic B, virus hepatic C, HIV

Adițional, în funcție de contextul pacientului:

• -Efectuarea unui CT pentru zona gâtului
• -Efectuarea unei ecografii cardiace pentru evalurea fracției de ejecție
• -Electroforeză a proteinelor serice
• -Imunogramă
• -PET-CT: la completarea chimioterapiei de inducție, pentru evaluarea zonelor restante de boală activă, utilizează fluorodeoxiglucoză; este un predictor important pentru supraviețuirea fără progresie de boală și pentru supraviețuirea globală.

Management, prognostic și tratament

Majoritatea cazurilor prezintă un prognostic favorabil. Factorii predictivi principali sunt reprezentați de:

• -Vârsta la diagnostic
• -Stadii inițiale ale bolii

Recidiva poate să apară la 8-10 ani iar 20% dintre pacienți prezintă progresie de boală în primii 2 ani (prognostic mai puțin favorabil) (3).

Scorul utilizat pentru evaluarea prognosticului este FLIPI- Follicular Lymphoma International Prognostic Index și include (3):

• 1. Vârsta mai mare de 60 de ani
• 2. Stadiile Ann-Arbor III-IV
• 3. Numărul zonelor limfatice afectate mai mare de 4
• 4. LDH peste limita superioară a intervalului de normalitate
• 5. Hemoglobina sub 12 g/dl

Astfel, prezența a 0-1 factori înregistrează un risc scăzut, prezența a 2 factori risc intermediar, iar prezența a 3 sau mai mulți factori, risc înalt.

Un factor predictiv important este reprezentat și de durata remisiei după chimioterapie, mai ales la evaluările din primii 2 ani (3).

Necesitatea inițierii tratamentului se stabilește după criteriile GELF- Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires (3):

• 1. Mai mult de 3 zone ganglionare implicate, fiecare cu diametrul de 3 cm sau mai mult
• 2. Orice zonă ganglionară/extralimfatică cu dimensiuni de 7cm sau mai mari
• 3. Prezența simptomelor B- febră, transpirații nocturne profuze, scădere ponderală
• 4. splenomegalie
• 5. Pleurezie (acumulare de lichid la nivelul pleurei, membrana care învelește plămânii) /ascită (acumularea anormală de lichid în cavitatea abdominală)
• 6. Citopenii (leucocite în număr mai mic de 1000/〖mm〗^3, trombocite în număr mai mic de 100. 000/〖mm〗^3)
• 7. Celule maligne prezente în sângele periferic peste 5000/〖mm〗^3 (leucemizare)

Tratamentul LF stadiul I

Alegerea regimului chimioterapeutic/radioterapeutic se realizează în funcție de gradul histologic și de localizare. Pentru gradele 1, 2, 3a se poate utiliza radioterapie cu intenție curativă dacă toate sediile implicate pot fi cuprinse în același câmp, cu toxicitate minimă. Dacă efectuarea radioterapiei nu este posibilă, se preferă uneori monitorizarea pacientului. Pentru gradul 3b, regimurile terapeutice sunt asemănătoare celor utilizate în tratamentului limfomului non-Hodgkin difuz cu celulă mare B.
Pentru stadiul II de boală se utilizează regimuri asemănătoare celor utilizate în stadiile III-IV (5).

Tratamentul LF stadiile II-IV

Alegerea regimurilor terapeutice se realizează tot în funcție de gradul histologic, dar și în funcție de prezența simptomelor, a disfuncțiilor de organ, aceste criterii fiind aprobate de majoritatea ghidurilor: NCCN- National Comprehensive Cancer Network, ESMO- European Society of Medical Oncology, British Society for Haematology (6).
Pot fi utilizate regimurile bazate pe imunoterapie, care adaugă chimioterapiei Rituximabul- anticorp monoclonal anti CD20 sau regimurile bazate exclusiv pe imunoterapie. Regimurile radioterapeutice se utilizează doar pentru pacienții cu comorbidități adiționale, care nu ar tolera chimioterapia, sau pentru cei cu încărcătură tumorală redusă/progresie lentă a bolii. Radioterapia țintită se utilizează doar paliativ, pentru boala simptomatică, la nivel local (6).

Indicațiile clare de inițiere a tratamentului, conform GELF- Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires și BNLI- British National Lymphoma Investigation, sunt (6):

• 1. Prezența simptomelor la nivel local- boală progresivă/ bulky (peste 10 cm)
• 2. Insuficiență/disfuncție de organ din cauza bolii progresive/bulky
• 3. Simptome B- febră, pierdere ponderală, transpirații nocturne
• 4. Boală simptomatică extralimfatică- pleurezie, ascită
• 5. Citopenii- infriltrarea măduvei osoase, anemie hemolitică autoimună, trombocitopenie, hipersplenism
• 6. Creșterea ritmului de progresie a bolii

În cazul pacienților încă asimptomatici, se poate opta pentru monitorizarea acestora la 3 luni în primul an, apoi la 3-6 luni până la constatarea progresiei de boală. Transformarea spre forma agresivă trebuie bănuită dacă (6) :

• -Există progresie rapidă a adenopatiilor
• -Apare infiltrarea zonelor extralimfatice
• -Apar simptome sistemice
• -Nivel crescut al LDH

Se preferă regimurile care combină chimioterapia cu imunoterapia (Rituximab/Obinutuzumab- anticorpi anti CD20), întrucât răspunsul la tratament este net superior regimurilor care se bazează doar pe chimioterapie. Astfel, se utilizează (6):

• -Bendamustină-Rituximab (BR), cu atenție la pacienții cu vârsta peste 70 de ani, care necesită diminuarea dozelor de bendamustină.
• -R-CHOP: Rituximab-Ciclofosfamidă-Doxorubicină (Hidroxidaunomicină) -Vincristină (Oncovin) -Prednison
• -R-CVP: Rituximab-Ciclofosfamidă-Vincristină-Prednison, pentru pacienții cu afectare cardiacă
• -Lenalidomidă + Rituximab: tratament emergent, rezervat pentru LF refractar (care nu răspunde la tratament)

Tratamentul LF refractar sau recidivat

În primul rând trebuie eliminată suspiciunea de transformare spre forma agresivă. Sunt necesare efectuarea unui PET-CT, a unei biopsii ganglionare din ganglionul/zona ganglionară identificată ca având cea mai mare activitate metabolică și eventual o biopsie osteo-medulară în cazul existenței unor citopenii inexplicabile (7).

În al doilea rând, recunoașterea timpurie a lipsei de răspuns la tratament este esențială. Primele 24 de luni pentru regimurile imuno-chimioterapeutice sunt cruciale iar pentru regimurile bazate doar pe imunoterapie, primele 12 luni (7).

Pentru pacienții considerați eligibili pentru efectuarea unui transplant de celule stem hematopoietice (TCH), se pot utiliza regimuri bazate pe imunoterapie- Obinutuzumab și chimioterapie- CHOP/B. Pentru pacienți ineligibili pentru TCH, se pot utiliza agenți noi- lenalidomidă + Rituximab/Obinutuzumab, idelalisib, copanlisib, duvelisib (inhibitori ai kinazei PI3K), umbralisib (inhibitor al mai multor kinaze) (7).