Medicamentele pentru afecțiuni cronice pot modifica răspunsul la tratamentul cancerului de sân

O proporție semnificativă a pacientelor cu cancer mamar prezintă comorbidități cronice, care necesită tratamente concomitente non-oncologice, precum antihipertensive, statine, metformin sau inhibitori ai pompei de protoni (IPP). Deși aceste medicamente sunt frecvent utilizate, efectul lor asupra supraviețuirii și siguranței tratamentului oncologic nu a fost analizat în mod sistematic în cohortele mari și bine caracterizate clinic.
Studii anterioare au sugerat că anumite medicamente uzuale – inclusiv beta-blocantele (BB), inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocanții receptorilor de angiotensină (ARB), blocanții canalelor de calciu (BCC), statinele și metforminul – ar putea influența rezultatele terapeutice prin mecanisme diverse, precum modificarea farmacocineticii medicamentelor anticanceroase, perturbarea microbiotei intestinale sau influențarea proliferării și angiogenezei celulare. Totuși, aceste asocieri au fost slab documentate și puternic afectate de factori de confuzie precum comorbiditățile sau tipurile de cancer.

Studiul publicat în Cancer Medicine a utilizat o meta-analiză individuală cuprinzând date detaliate din 19 studii clinice majore, pentru a evalua asocierea dintre utilizarea medicamentelor concomitente non-oncologice și rezultatele terapeutice la pacientele cu cancer mamar tratate conform standardelor moderne.

Despre studiu

Analiza a inclus 23.211 paciente din 19 studii clinice de fază II și III, furnizate de companiile Lilly, Pfizer și Roche prin platforma Vivli Inc.. Datele au acoperit perioade între 2008 și 2020 și au inclus studii emblematice precum CLEOPATRA, EMILIA, MARIANNE, MONARCH, PALOMA și APHINITY. Participantele au avut vârste între 20 și 80 de ani, cu o vârstă mediană de 52 de ani. Aproximativ 60% dintre paciente aveau cancer mamar în stadiu incipient, iar 40% boală avansată.

Profilul de tratament a inclus:

• 58% terapii anti-HER2,
• 9% inhibitori CDK4/6,
• 11% terapii hormonale,
• 9% chimioterapie exclusivă,
• 9% terapii anti-VEGF.

În total, 27% dintre participante aveau comorbidități cardiovasculare, 10% dislipidemie, iar 6% diabet zaharat. La momentul inițial, 8% utilizau beta-blocante, 12% IECA/ARB, 7% statine, 5% BCC, 3% metformin și 8% IPP.

Metodologie

Analiza statistică a fost efectuată folosind modele de regresie Cox pentru supraviețuire globală, supraviețuire fără progresie și supraviețuire fără boală, iar pentru efectele adverse severe (≥ grad 3) s-a utilizat regresie logistică binară. Rezultatele au fost raportate ca raporturi de risc sau raporturi de șanse cu intervale de încredere 95%. Ajustările au inclus vârsta, indicele de masă corporală, statusul receptorilor estrogenici și HER2, performanța funcțională, numărul de comorbidități și tipurile acestora.

Rezultate principale

Inhibitorii pompei de protoni (IPP)

Utilizarea IPP a fost asociată cu o scădere a supraviețuirii globale (raport de risc 1,19; interval de încredere 95%: 1,08–1,30) și a supraviețuirii fără progresie (raport de risc 1,11; interval de încredere 95%: 1,02–1,21). De asemenea, pacientele tratate cu IPP au avut un risc semnificativ mai mare de evenimente adverse severe (raport de șanse 1,36; interval de încredere 95%: 1,21–1,53). Nu s-a observat o asociere semnificativă cu supraviețuirea fără boală. Riscul de efecte adverse a fost mai ridicat la pacientele cu boală avansată (p = 0,01).

Beta-blocante

Beta-blocantele nu au fost asociate cu diferențe semnificative în supraviețuirea globală, supraviețuirea fără progresie sau supraviețuirea fără boală, însă au crescut riscul de efecte adverse de grad ≥3 (raport de șanse 1,21; interval de încredere 95%: 1,07–1,36). Riscul a fost mai mare la pacientele cu subtipuri HR-pozitiv/HER2-negativ și triple-negative (p = 0,01) și la cele tratate cu terapii hormonale sau anti-VEGF.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei / blocanții receptorilor de angiotensină (IECA/ARB)

Utilizarea IECA/ARB a fost asociată cu un risc crescut de efecte adverse severe (raport de șanse 1,13; interval de încredere 95%: 1,01–1,26), fără impact semnificativ asupra supraviețuirii. Riscul a fost mai mare la pacientele cu boală în stadiu incipient (p = 0,01) și la cele cu cancer mamar triple-negative (p = 0,03).

Blocanții canalelor de calciu

Pacientele tratate cu BCC au prezentat un risc mai mare de evenimente adverse severe (raport de șanse 1,31; interval de încredere 95%: 1,13–1,51), însă fără efect asupra supraviețuirii globale, supraviețuirii fără progresie sau supraviețuirii fără boală. Nu s-au observat diferențe între subtipuri tumorale sau stadii de boală.

Statine și metformin

Nici statinele, nici metforminul nu au fost asociate cu modificări semnificative ale supraviețuirii sau ale incidenței evenimentelor adverse, contrazicând ipotezele unor efecte protectoare raportate anterior în studii observaționale.

Interpretare

Rezultatele acestei analize – cea mai amplă de până acum asupra medicamentelor concomitente la pacientele cu cancer mamar – sugerează că IPP pot avea un impact negativ asupra supraviețuirii și siguranței tratamentului. Această constatare este îngrijorătoare, având în vedere frecvența prescrierii IPP în practica oncologică. Mecanismele posibile includ alterarea microbiotei intestinale și a imunității antitumorale, dar și interferența cu farmacocinetica terapiilor anticanceroase precum inhibitorii CDK4/6 sau imunoterapiile.

În contrast, beta-blocantele, IECA/ARB și BCC nu au afectat supraviețuirea, deși au crescut incidența reacțiilor adverse severe. Aceste date oferă o garanție de siguranță parțială privind utilizarea lor în context oncologic, dar subliniază necesitatea monitorizării atente a pacientelor cu risc cardiovascular sau renal crescut. Lipsa efectelor pozitive semnificative pentru statine și metformin sugerează că beneficiile lor pot fi mai modeste decât s-a presupus inițial sau limitate la subgrupuri specifice de paciente.

Autorii recunosc că natura observațională a studiului nu permite stabilirea unei relații cauzale directe între utilizarea medicamentelor concomitente și rezultatele oncologice. Alte limitări includ lipsa datelor detaliate privind durata tratamentului, aderența și efectele cumulative ale polifarmaciei. Totuși, dimensiunea mare a eșantionului și calitatea ridicată a datelor clinice oferă o bază solidă pentru interpretarea rezultatelor.

Concluzii

Meta-analiza bazată pe date individuale din 19 studii clinice arată că:

• Inhibitorii pompei de protoni sunt asociate cu o supraviețuire mai redusă și un risc crescut de reacții adverse severe la pacientele cu cancer mamar;
• Beta-blocantele, IECA/ARB și BCC nu influențează supraviețuirea, dar cresc incidența evenimentelor adverse grave;
• Statinele și metforminul nu modifică semnificativ rezultatele terapeutice.

Aceste concluzii pun în discuție presupusa inofensivitate a inhibitorilor pompei de protoni în oncologie și subliniază importanța unei abordări personalizate a medicației concomitente. Monitorizarea atentă și raționalizarea prescrierii medicamentelor non-oncologice pot contribui la optimizarea tratamentului și reducerea riscurilor pentru pacientele cu cancer mamar.