Metformina ar putea proteja creierul prin reconectarea mitocondriilor

Metformina, un medicament utilizat de decenii în tratamentul diabetului zaharat de tip 2, este studiată intens pentru efectele sale geroprotectoare și potențialul de neuroprotecție. Recent, un studiu complex publicat în Nature Communications a investigat în detaliu modul în care metformina influențează metabolismul mitocondrial și funcția oligodendrocitelor umane în contexte experimentale relevante pentru bolile neurodegenerative, în special scleroza multiplă.
În scleroza multiplă, axonii neuronali pierd învelișul protector de mielină format de oligodendrocite, afectând conducerea impulsului electric și suportul metabolic. Capacitatea de remielinizare scade odată cu vârsta, parțial din cauza reducerii diferențierii celulelor progenitoare ale oligodendrocitelor (OPC). Metformina traversează bariera hemato-encefalică și a demonstrat anterior capacitatea de a rejuvena celulelor progenitoare ale oligodendrocitelor îmbătrânite la șobolani. Totuși, efectul său asupra oligodendrocitelor umane era până recent incert.

Despre studiu

Autorii au analizat efectele metforminei asupra oligodendrogliei umane derivate din celule stem embrionare (hESC) în trei modele experimentale:

• Monoculturi celulare
• Organoizi corticali
• Șoareci himerici imunodeficienți transplantați cu oligodendroglie umană

1. Monoculturi de oligodendroglie umană

După tratament cu metformină timp de 7 zile, cercetătorii au observat o creștere semnificativă a diferențierii către oligodendrocite mature (OLIG2+O4+, OLIG2+MBP+), comparabilă cu clemastina, un agent pro-remielinizant cunoscut. Analiza transcriptomică unicelulară a arătat că aceste celule sunt de tip fetal, prezentând heterogenitate tipică etapelor timpurii ale liniei oligodendrogliale.

2. Organoizi corticali derivați din hESC

După 10 zile de tratament cu metformină, organoizii analizați la DIV 100 au prezentat extinderea suprafeței MBP, fără modificări în numărul total de oligodendrocite mature. Analiza transcriptomică a confirmat existența clusterelor distincte de oligodendrocite (inclusiv unele maturate, MAG+, MOG+), cu asemănări structurale și moleculare față de oligodendrocitele adulte umane din cortexul motor primar.

3. Model himeric uman-șoarece

Celule hESC-OPC au fost transplantate în corpul calos al șoarecilor Rag2-/-:Shi/Shi. După 70 de zile:

• ~47% din celulele din corpul calos erau de origine umană
• Metformina a crescut semnificativ proporția axonilor mielinizați (de la 21,4% la 28,2%)
• A redus g-ratio, sugerând o mielinizare mai groasă

Analiza transcriptomică a confirmat prezența clusterelor de oligodendrocite mature asemănătoare cu cele adulte umane (inclusiv MOBP+, OPALIN+), cu exprimare ridicată a genelor NDUFA11 și COX8A, implicate în lanțul respirator mitocondrial.

Rezultate și interpretări

Modificări mitocondriale induse de metformină

• A crescut suprafața mitocondrială în axoni și glie, la șoareci, șobolani și celule umane.
• Creșteri similare observate și în culturi primare tratate cu metformină.
• Analiza transcriptomică a evidențiat activarea genelor implicate în pliere proteică, transport ionic și funcție mitocondrială.
• EIF1, un factor de inițiere a translației asociat cu metabolismul mitocondrial, a fost semnificativ upregulat în oligodendrocitele umane tratate.

Confirmări în țesuturi umane postmortem

Analiza transcriptomică a nucleilor din creiere postmortem ale pacienților cu scleroză multiplă tratați cu metformină a confirmat creșterea expresiei EIF1, sugerând că efectele observate în modele experimentale pot avea corespondent biologic în creierul uman adult.

Concluzii

Studiul demonstrează că metformina stimulează diferențierea și funcția oligodendrocitelor umane, susținând mielinizarea prin mecanisme mitocondriale. Modelele utilizate arată că metformina:

• Crește producția de proteine mielinice (MBP, MAG, MOG)
• Sporește procentul axonilor mielinizați
• Modifică structura și funcția mitocondriilor
• Activează căi metabolice esențiale (NDUFA11, COX8A, EIF1)

Aceste rezultate oferă un suport puternic pentru reutilizarea metforminei ca agent neuroprotector în boli demielinizante precum scleroza multiplă. Rămâne de evaluat eficacitatea sa clinică în studiile aflate în derulare.