Neuropatia periferică indusă de chimioterapie: mecanisme imune și noi perspective terapeutice

Un studiu publicat în Science Translational Medicine în octombrie 2025 de cercetătorii de la Wake Forest University School of Medicine, în colaborare cu Weill Cornell Medicine, a elucidat un mecanism esențial prin care tratamentele chimioterapice provoacă leziuni nervoase. Echipa a demonstrat că activarea unei căi de stres celular în celulele imune – senzorul IRE1α – este un factor determinant al neuropatiei periferice induse de chimioterapie. Descoperirea oferă o nouă direcție terapeutică pentru prevenirea și tratamentul acestui efect advers invalidant.

Context

Neuropatia periferică indusă de chimioterapie (CIPN) este o complicație frecventă și severă asociată cu tratamentele oncologice, în special cu medicamente precum paclitaxelul, vincristina sau oxaliplatina. Manifestările includ durere, amorțeală și senzații de furnicături la nivelul mâinilor și picioarelor, care pot persista mult timp după încheierea terapiei. În cazurile severe, pacienții sunt nevoiți să întrerupă prematur tratamentele salvatoare, afectând prognosticul oncologic.

Se estimează că până la jumătate dintre pacienții care primesc chimioterapie dezvoltă neuropatie periferică, însă mecanismele biologice precise care duc la afectarea nervilor periferici au rămas până recent neclare. Majoritatea teoriilor anterioare s-au concentrat pe toxicitatea directă asupra neuronilor senzoriali, însă noul studiu evidențiază rolul sistemului imunitar și al stresului reticulului endoplasmatic (ER) în inducerea inflamației neurotoxice.

Despre studiul actual

Cercetătorii au folosit un model experimental murin bine validat care reproduce simptomele și modificările nervoase observate la pacienții tratați cu chimioterapie. Scopul a fost identificarea rolului căii de răspuns la stres IRE1α (inositol-requiring enzyme 1 alpha) din celulele imune, în special macrofage și leucocite, în declanșarea inflamației și a durerii neuropatice.

Pentru aceasta, echipa a investigat:

• Activarea senzorului IRE1α în celulele imune după administrarea chimioterapiei;

• Efectele blocării farmacologice sau genetice a acestei căi asupra dezvoltării durerii și leziunilor nervoase;

• Corelația între activitatea IRE1α la pacienți și severitatea simptomelor neuropatice.

În modelul animal, inhibarea expresiei IRE1α fie prin tehnici genetice, fie prin administrarea unui inhibitor specific al IRE1α, a prevenit apariția hiperalgeziei, inflamației neurogene și degenerării fibrelor nervoase periferice.

Pentru validarea translatională, cercetătorii au studiat un lot de pacienți din cadrul Atrium Health Wake Forest Baptist Comprehensive Cancer Center, diagnosticați cu cancere ginecologice și tratați cu chimioterapie bazată pe paclitaxel. Probele de sânge recoltate înainte și după tratament au fost analizate pentru nivelurile de activitate ale IRE1α în celulele imune circulante.

Rezultate

Rezultatele studiului au fost remarcabil de consistente între modelele animale și cohorta umană:

• Chimioterapia a activat senzorul de stres IRE1α în celulele imune, declanșând o cascadă inflamatorie care a dus la lezarea nervilor periferici.

• Blocarea IRE1α la șoareci a prevenit dezvoltarea durerii neuropatice și inflamația tisulară, demonstrând caracterul cauzal al acestei căi.

• La pacienți, niveluri mai ridicate de activare IRE1α în leucocite au fost corelate direct cu severitatea simptomelor neuropatice și cu debutul precoce al acestora.

Aceste date confirmă că răspunsul de stres al reticulului endoplasmatic din celulele imune este un element cheie în fiziopatologia CIPN.

„Cercetarea noastră arată că un răspuns de stres intern al celulelor imune contribuie semnificativ la neuropatia indusă de chimioterapie, care poate fi dureroasă și debilitantă. Prin țintirea acestei căi, am putea proteja pacienții de unul dintre cele mai dificile efecte adverse ale tratamentului oncologic”, a declarat dr. E. Alfonso Romero-Sandoval, autorul principal al studiului.

De asemenea, autorii subliniază că inhibitorii IRE1α sunt deja evaluați în studii clinice pentru potențarea efectului antitumoral al chimioterapiei (inclusiv al paclitaxelului), ceea ce deschide posibilitatea unei utilizări duale – atât de protecție nervoasă, cât și de amplificare a eficienței terapeutice.

Perspective și implicații clinice

Această cercetare, finanțată de National Cancer Institute, National Institute of Neurological Disorders and Stroke și U.S. Department of Defense, este prima care demonstrează o legătură directă între senzorul de stres IRE1α din celulele imune și neuropatia indusă de chimioterapie.

Rezultatele oferă o dublă perspectivă:

• Diagnostică – activitatea IRE1α ar putea servi ca biomarker predictiv pentru pacienții predispuși la neuropatie;

• Terapeutică – blocarea farmacologică a acestei căi ar putea preveni sau reduce semnificativ afectarea nervilor periferici.

Echipa de cercetare intenționează să extindă studiul la cohorte mai mari de pacienți pentru a valida aceste constatări și să evalueze siguranța inhibitorilor IRE1α în contextul protecției neuronale. În plus, autorii vor investiga dacă această cale este implicată și în alte forme de durere neuropatică non-oncologică.

Concluzii

Prin identificarea stresului reticulului endoplasmatic și a activării IRE1α în celulele imune ca mecanism central al neuropatiei induse de chimioterapie, studiul condus de Wake Forest și Weill Cornell deschide o nouă paradigmă în oncologie și neuroimunologie. Țintirea acestei căi ar putea permite pacienților să continue tratamentele oncologice fără suferință neuropatică, îmbunătățind atât calitatea vieții, cât și rezultatele terapeutice.