Noi direcții terapeutice în combaterea rezistenței antimicrobiene

Rezistența antimicrobiană (AMR) reprezintă una dintre cele mai severe amenințări la adresa sănătății publice globale, cu impact major asupra mortalității, morbidității și costurilor sistemelor sanitare. Actualizarea din mai 2024 a listei Organizației Mondiale a Sănătății privind agenții bacterieni prioritari evidențiază extinderea rezistenței, inclusiv la antibiotice de ultimă linie, și subliniază urgența dezvoltării unor strategii terapeutice inovatoare.

Context epidemiologic și priorități globale

Raportul O’Neill (2016) estima că, în lipsa intervențiilor eficiente, până în 2050 AMR ar putea provoca 10 milioane de decese anual, depășind mortalitatea prin cancer raportată în 2016 (8,2 milioane decese). Conceptul „One Health” integrează dimensiunile umană, veterinară și de mediu, recunoscând transferul intersectorial al genelor de rezistență.

Lista OMS 2024 include un ordin bacterian, 11 specii bacteriene și două grupuri Lancefield de streptococi, clasificate în trei niveluri de prioritate:

• Prioritate critică – Enterobacterales rezistente la carbapeneme, Acinetobacter baumannii rezistent la carbapeneme.
• Prioritate înaltă – Salmonella Typhi rezistentă la fluorochinolone, Enterococcus faecium rezistent la vancomicină.
• Prioritate medie – Streptococi rezistenți la macrolide.

Tuberculoza rezistentă (MDR-TB, pre-XDR-TB, XDR-TB) și Neisseria gonorrhoeae cu rezistență emergentă la ceftriaxonă și azitromicină rămân exemple majore ale crizei actuale.

Antibiotice nou aprobate și combinații moderne

Antibiotice „first-in-class”

În perioada 2012–2022 au fost lansate doar 20 de antibiotice noi, 7 combinații β-lactam/β-lactamază și 4 molecule non-tradiționale. Două exemple notabile:

• Lefamulina – pleuromutilină semisintetică care inhibă subunitatea 50S ribozomală; aprobată pentru pneumonia comunitară.
• Gepotidacina – antibiotic triazaacenafilenic care inhibă giraza ADN (topoizomeraza II) și topoizomeraza IV; aprobat în 2025 pentru infecții urinare necomplicate.

Gepotidacina prezintă un avantaj major: dezvoltarea rezistenței necesită mutații multiple simultane în ambele enzime țintă.

Combinații β-lactam/β-lactamază

Noi combinații aprobate recent includ:

• Aztreonam/avibactam
• Sulbactam–durlobactam
• Cefepim/enmetazobactam
• Imipenem/cilastatin/relebactam
• Meropenem/vaborbactam

Acestea vizează în special bacili Gram-negativi multidrog rezistenți (MDR), inclusiv producători de ESBL și carbapenemaze.

Reutilizarea medicamentelor (Drug repurposing)

Strategia reutilizării medicamentelor deja aprobate reduce costurile și accelerează implementarea clinică. Studii recente au evidențiat activitate antibacteriană sau antibiofilm pentru:

• Metformin – inhibare quorum sensing (Pseudomonas aeruginosa)
• Paroxetină, Fluoxetină – inhibare biofilm MDR
• Clorpromazină – inhibitor pompe de eflux (Acinetobacter baumannii)
• Aspirină – sinergie bactericidă cu colistin
• Fingolimod – activitate bactericidă și antibiofilm

Majoritatea datelor provin din studii in vitro și modele animale, necesitând validare clinică extinsă.

Peptide antimicrobiene și macropeptide inovatoare

Deși peste 3.000 de peptide antimicrobiene (AMP) au fost identificate, doar 7 au fost aprobate de FDA (inclusiv daptomicină și colistin). Limitările includ nefrotoxicitatea și instabilitatea proteolitică.

O moleculă promițătoare este zosurabalpin, o macropeptidă care blochează transportul lipopolizaharidului la Acinetobacter baumannii, fără a fi afectată de mecanismele clasice de rezistență.

Oligonucleotide antibacteriene (PPMO)

Peptide-conjugated phosphorodiamidate morpholino oligomers (PPMO) inhibă expresia genelor esențiale sau a genelor de rezistență (acpP, rpsJ, lpxC). În modele murine au redus semnificativ încărcătura bacteriană pentru E. coli, K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa.

Limitările actuale includ necesitatea concentrațiilor mari și potențiala toxicitate sistemică.

Nanomateriale și nanoparticule

Nanoparticulele (1–100 nm) îmbunătățesc biodisponibilitatea și eliberarea controlată. Mecanismele includ:

• Generarea de specii reactive de oxigen (ROS)
• Deteriorarea fizică a membranei
• Inhibarea sintezei ADN și ATP

Nanoparticulele de argint (AgNPs) sunt cele mai studiate, dar există preocupări legate de citotoxicitate și impact ecologic.

Terapia cu bacteriofagi

După primul caz documentat în SUA (2017) pentru infecție MDR cu A. baumannii, numărul studiilor clinice a crescut semnificativ. Analiza studiilor din ultimii 5 ani indică zeci de trialuri în infecții urinare, proteze articulare, pneumonii asociate ventilației și infecții la pacienți cu fibroză chistică.

Avantaje:

• Specificitate înaltă
• Capacitate de liza bacteriană
• Posibilitate de sinergie cu antibiotice

Provocări: reglementare, standardizare GMP, rezistență la fagi și potențial antagonism fag-antibiotic.

Terapia fotodinamică antimicrobiană (aPDT)

aPDT utilizează fotosensibilizatori activați de lumină pentru generarea de ROS. Există aproximativ 200 de studii clinice până în 2022, cu aplicații în decolonizare nazală, prevenirea infecțiilor chirurgicale și tratamentul ulcerelor diabetice.

Beneficii:

• Eficiență împotriva biofilmului
• Dezvoltare limitată a rezistenței
• Posibilă sinergie cu antibiotice

Oxid nitric (NO)

NO are efect bactericid prin alterarea ADN, inhibarea enzimelor și dispersia biofilmului. Trialuri recente investighează inhalarea NO în pneumonii, infecții cu micobacterii netuberculoase și ulcere diabetice.

Transplantul de microbiotă fecală (FMT)

FMT a demonstrat reducerea mortalității cu 77% comparativ cu tratamentul standard în infecțiile severe cu Clostridioides difficile. Studii recente arată potențial în decolonizarea Enterobacteriaceae producătoare de carbapenemaze și reducerea încărcăturii genelor de rezistență.

Persistența unui „resistom donor-like” până la 3 ani post-transplant sugerează efecte pe termen lung.

Bacterii prădătoare

Bdellovibrio bacteriovorus distruge bacterii Gram-negative în <30 minute, fără eliberare masivă de endotoxine. Modele animale arată eficacitate împotriva P. aeruginosa și Serratia marcescens.

Imunoterapie și vaccinuri

OMS a analizat 24 de patogeni prioritari pentru dezvoltarea de vaccinuri cu impact asupra AMR. Vaccinarea poate reduce incidența infecțiilor, consumul de antibiotice și selecția genelor de rezistență.

Inteligență artificială și tehnologii emergente

Inteligența artificială accelerează descoperirea de antibiotice, identificarea peptidelor antimicrobiene și designul vaccinurilor (exemplu: vaccinul meningococic 4CMenB dezvoltat prin reverse vaccinology).

Tehnologia organ-on-a-chip permite modelarea infecțiilor și testarea toxicității fără modele animale, în concordanță cu modificările legislative FDA din 2022.

Concluzie

Criza globală a rezistenței antimicrobiene impune o abordare multidimensională. Deși numeroase terapii inovatoare demonstrează rezultate promițătoare în faze preclinice sau clinice incipiente, implementarea pe scară largă necesită finanțare susținută, reglementare clară și studii clinice robuste. Integrarea antibioticelor convenționale cu terapii complementare – biologice, fizice și tehnologice – oferă o perspectivă realistă pentru limitarea impactului AMR în următoarele decenii.