Oamenii de știință canadieni captează combustibilul microbilor intestinali pentru a îmbunătăți glicemia și sănătatea ficatului

Un studiu publicat în revista Cell Metabolism, realizat de cercetători din Canada și Statele Unite, a demonstrat că D-lactatul produs de microbiomul intestinal contribuie la creșterea glicemiei și la agravarea steatozei hepatice la șoarecii obezi. Studiul propune o strategie inovatoare de „capcană de substrat” pentru a reduce acest metabolit și a ameliora tulburările metabolice asociate cu obezitatea.
Obezitatea este factorul de risc principal pentru diabetul zaharat de tip 2 și boala hepatică grasă metabolică (MAFLD). Ambele patologii sunt legate de modificări ale microbiomului intestinal, inclusiv variații în compoziția bacteriană și în metabolitul bacterian generat. Printre acești metaboliți, D-lactatul - enantiomerul mai puțin studiat al L-lactatului - iese în evidență ca un posibil participant activ la metabolismul hepatic și inflamator.

Despre studiu

Obiectivele cercetării

• Identificarea rolului D-lactatului derivat din microbiom în metabolismul hepatic și controlul glicemiei.
• Testarea efectului unei capcane polimerice pentru D-lactat asupra glicemiei și inflamației hepatice la șoarecii obezi.

Metodologie

• Au fost utilizate modele murine ob/ob și cu dietă bogată în grăsimi (HFD).
• Au fost măsurate nivelurile de D- și L-lactat în sânge portal și sistemic, cec, fecale și țesut hepatic.
• Au fost utilizate colonizări bacteriene cu tulpini producătoare de D-lactat (Lactobacillus intestinalis ASF360) și cu tulpini producătoare de cantități reduse (Lactobacillus reuteri I49).
• A fost dezvoltată o capcană de D-lactat bazată pe polimeri de acid L-lactic (PL24, PL38, PL65).
• S-au efectuat teste de respirație izotopică cu 13C pentru urmărirea metabolismului lactaților.
• S-a utilizat un model de MASH (steatohepatită metabolică) pentru evaluarea inflamației și fibrozării hepatice.

Rezultate

D-lactatul este crescut în obezitate și corelat cu glicemia

• Șoarecii ob/ob au avut niveluri de D-lactat crescute de până la 11,8 ori în sângele portal față de șoarecii martor.
• Persoanele obeze au avut niveluri crescute de D-lactat plasmatic, fără modificări semnificative ale L-lactatului.
• Administrarea de antibiotice a redus semnificativ D-lactatul cecal, fecal și seric, dar nu și L-lactatul.

D-lactatul stimulează glicogenogeneza și lipogeneza hepatică

• Injectarea de D-lactat a dus la creșteri semnificative ale glicogenului și trigliceridelor hepatice față de L-lactat.
• Gavage oral cu D-lactat a dus la hiperglicemie mai marcată decât cu L-lactat, dar doar la șoarecii obezi.

D-lactatul microbian contribuie la metabolismul hepatic

• Etichetarea cu 13C a arătat că D-lactatul derivat din lactuloză este oxidat eficient de șoarecii SPF, dar nu și de cei germ-free.
• D-lactatul este incorporat în glucoză, intermediari TCA, acizi grași și aminoacizi în hepatocitele murine.

D-lactatul crescut de microbiom ridică glicemia

• Colonizarea germ-free cu bacterii producătoare de D-lactat a dus la hiperglicemie în 2-4 săptămâni.
• Fecalele și sângele acestor șoareci conțineau niveluri crescute de D-lactat, dar nu și de L-lactat.

Capcana de substrat D-lactat reduce glicemia și steatoza

• Polimerul PL24 a redus glicemia cu 4 ore după administrare orală la șoarecii obezi.
• PL24 nu a avut efect în absența D-lactatului microbian (șoareci germ-free sau colonizați cu tulpini low-D-lactat).
• O singură zi de dietă HFD + PL24 a redus conținutul hepatic de trigliceride.
• Administrarea cronică de PL65 timp de 7 săptămâni a redus glicemia, insulina și HOMA-IR fără a afecta greutatea corporală.
• Efectul a fost dependent de lungimea polimerului, PL38 și PL65 fiind mai eficiente decât PL10.

Capcana de D-lactat reduce inflamația și fibroza hepatică în MASH

• În modelul MASH, dieta cu PL65 a redus scorul de activitate MASH, infiltratul neutrofilic și macrofagic, precum și marcajele de fibroză (PSR, α-SMA).
• Reducerea inflamației a fost observată în toate lobii ficatului, cel mai puternic în lobul caudat.

Concluzii

Studiul demonstrează că D-lactatul produs de microbiom este un factor metabolic activ ce contribuie la hiperglicemie și inflamație hepatică în contextul obezității. Capcanele de substrat bazate pe polimeri de L-lactat pot reduce D-lactatul intestinal, îmbunătățind astfel profilul glicemic și inflamația hepatică. Aceste descoperiri deschid noi direcții terapeutice pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 și al MAFLD/MASH.

Limitări

• Majoritatea experimentelor au fost efectuate pe șoareci masculi; nu se cunoaște existența unui posibil dimorfism sexual.
• Deși D-lactatul are un efect mai mare decât L-lactatul în doză echimolară, nivelul fiziologic al L-lactatului este mult mai mare în sânge.
• Rezultatele privind reducerea glicemiei sunt bazate pe modele animale; relevanța umană rămâne de investigat.