Onamidele din buretele marin Theonella sp. – candidați promițători pentru tratamentul leishmaniozei

Un studiu publicat în septembrie 2025 de o echipă de cercetători japonezi și internaționali a demonstrat activitatea puternic leishmanicidă a onamidelor, compuși naturali extrași din buretele marin Theonella sp. colectat din Manza, Okinawa. Rezultatele arată o inhibiție extrem de eficientă asupra formei promastigot a Leishmania major, cu valori IC50 între 0,2 și 140 nM, mult mai scăzute decât cele raportate pentru medicamentele de referință, precum amfotericina B și miltefosina.

Context

Leishmanioza este o boală parazitară endemică în peste 90 de țări tropicale și subtropicale, afectând aproximativ 12 milioane de persoane, iar peste 350 de milioane sunt expuse riscului de infecție. Cele mai frecvente forme clinice sunt leishmanioza cutanată, mucoasă și viscerală, cea cutanată fiind cea mai răspândită și asociată cu leziuni cutanate invalidante și stigmat social.
Terapia actuală este limitată de toxicitate, costuri ridicate, efecte adverse și apariția rezistenței. Lipsa unui vaccin și a unor teste diagnostice îmbunătățite accentuează nevoia urgentă de noi tratamente sigure și accesibile.

Onamidele, compuși hibrizi poliketid-peptidici descoperiți în 1988, sunt deja cunoscuți pentru activitatea lor antitumorală puternică in vitro. Structura lor complexă – caracterizată printr-un nucleu triciclic format din două inele tetrahidropiranice și o grupare aminoacidică argininică – le conferă multiple proprietăți biologice. Totuși, studiile asupra activității antiparazitare au lipsit până în prezent.

Despre studiul actual

Între 2022 și 2024, în cadrul Okinawa Innovation Ecosystem Joint Research Promotion Project, cercetătorii au izolat zece onamide și analogi, inclusiv un compus nou, denumit onamida G.
Printre aceștia se numără: onamida A, 2Z-onamida A, 6Z-onamida A, 6,7-dihidro-onamida A, onamida B, onamida E, pseudoonamida A și theopederina K.

Analizele de tip structură–activitate (SAR) au arătat că:

• 6,7-dihidro-onamida A este cel mai potent compus (IC50 = 0,2 nM), urmată de onamida A (IC50 = 1,2 nM).

• Modificările lanțului lateral sau substituțiile grupărilor funcționale influențează semnificativ activitatea.

• Absența reziduului de arginină reduce de peste 20 de ori efectul antiparazitar, ceea ce sugerează un rol esențial al acestei grupări în interacțiunea cu ținta biologică.

• Unele substituții (de exemplu conversia grupării acetal în hemiacetal) duc la o pierdere marcată de activitate.

Pentru comparație, amfotericina B prezintă o valoare IC50 de 0,1 µM, iar miltefosina de 8,3 µM, ceea ce înseamnă că onamidele sunt de sute până la mii de ori mai eficiente în testele in vitro.

Pe lângă activitatea antiparazitară, echipa a evaluat citotoxicitatea pe celule umane HepG2. Onamida A a prezentat un indice de selectivitate (SI) de 1067, ceea ce depășește cu mult criteriile stabilite de Walter Reed Army Institute for Research și DNDi (SI > 5).

Rezultate și mecanism de acțiune

Rezultatele arată clar că onamidele posedă o activitate leishmanicidă remarcabilă și selectivă. În ceea ce privește mecanismul de acțiune:

• Amfotericina B acționează prin legarea de ergosterolul membranelor parazitare, ceea ce determină pierderea integrității membranei.

• Onamida A, testată în prezența ergosterolului, și-a păstrat activitatea, sugerând un mecanism independent de interacțiunea cu sterolii membranari.

• Această diferență mecanistică subliniază faptul că onamidele pot reprezenta o clasă complet nouă de agenți antiparazitari, cu potențial de a evita rezistența asociată tratamentelor clasice.

Perspective și implicații

Deși structura chimică complexă a onamidelor reprezintă o provocare pentru sinteza chimică și producția la scară largă, există perspective promițătoare pentru obținerea lor:

• Candidatus Entotheonella, un simbiot al buretelui marin, a fost identificat drept producător bacterian al acestor compuși.

• În plus, bacterii cultivabile precum Labrenzia sp. au fost deja identificate ca surse pentru analogi onamidici, oferind oportunități pentru producție semi-sintetică.

Concluzii

Acest studiu demonstrează că onamidele din buretele marin Theonella sp. sunt candidați extrem de promițători pentru dezvoltarea unor noi terapii împotriva leishmaniozei. Ele oferă:

• o potență remarcabilă (IC50 nanomolar),

• selectivitate crescută față de celulele umane,

• un mecanism de acțiune distinct de medicamentele actuale.

Sunt necesare însă studii suplimentare in vivo, precum și cercetări privind mecanismele moleculare și producția sustenabilă, înainte ca acești compuși să poată fi considerați opțiuni terapeutice reale.