Organoizii epiteliali de liliac dezvăluie noi mecanisme de apărare împotriva virusurilor zoonotice

Un nou studiu amplu publicat recent în Nature Immunology oferă o perspectivă profundă asupra mecanismelor antivirale de la nivelul epiteliului la lilieci, prin dezvoltarea unui sistem durabil de organoizi din celule stem adulte. Lucrarea se concentrează pe specia Rousettus aegyptiacus (liliacul egiptean de fructe), cunoscută ca rezervor natural pentru virusuri cu potențial letal pentru oameni, precum virusul Marburg. Prin integrarea tehnologiilor moderne de secvențiere unicelulară și a ingineriei genetice funcționale, cercetătorii au descoperit că epiteliul liliecilor prezintă o expresie constitutivă crescută a genelor cu rol imun și răspunsuri robuste la infecțiile virale, distincte de cele umane.
Liliecii sunt recunoscuți pentru capacitatea lor excepțională de a găzdui virusuri extrem de patogene pentru alte mamifere, fără a dezvolta semne clinice de boală. Studiile genomice comparative au sugerat o adaptare unică a sistemului lor imunitar, marcată de selecția pozitivă a genelor de imunitate înnăscută și de limitarea inflamației excesive. Cu toate acestea, mecanismele celulare de la nivelul barierelor epiteliale – principalele porți de intrare virală – rămâneau slab înțelese. Acest studiu propune o platformă de organoizi epiteliale derivate din țesut respirator și intestinal de liliac, replicând fidel compoziția celulară și funcțiile imunologice ale epiteliului nativ.

Despre studiu

Cercetătorii au derivat organoizi respiratorii (nazale, bronșice, alveolare) și intestinale din celule stem adulte ale liliecilor, obținute din țesut congelat și au demonstrat că aceste modele pot fi menținute pe termen lung în culturi specifice. Analiza prin secvențiere ARN la nivel de celulă unică a confirmat prezența unei diversități remarcabile de tipuri celulare:

•  Celule bazale KRT5+TP63+ în căile respiratorii superioare și inferioare;
•  Celule alveolare de tip II (AT2) SFTPC+ în plămâni;
•  Celule ciliate, secretorii, de tip „perie” și „pămătuf”;
•  Enterocite, celule calice, celule enteroendocrine și asemănătoare Paneth în organoizii intestinale.

Un element esențial este conservarea expresiei regionale și diferențierea completă in vitro, inclusiv în lipsa factorilor microbieni specifici din mediul natural, sugerând o memorie tisulară intrinsecă a celulelor stem.

Rezultate

Expresie constitutivă crescută a genelor imunitare

Comparativ cu organoizii umani cultivați în condiții identice, organoizii de liliac au prezentat o expresie mult mai ridicată a genelor asociate cu:

•  Sistemul complement (C2, C3, C6, C9);
•  Interferonul epsilon (IFNε) – exprimat constitutiv, în special în enterocite și celulele bazale;
•  Gene stimulate de interferoni (ISG) – precum MX1, ISG15, IRF7.

Această activare bazală a răspunsului antiviral sugerează un tonus imun intrinsec crescut la lilieci, posibil crucial în limitarea diseminării virale fără activarea unui răspuns inflamator excesiv.

Inducerea preferențială a interferonilor de tip III

Infecția cu virusuri zoonotice (Marburg, VSV, MERS-CoV, H1N1) sau tratamentul cu ARN dublu-catenar (poly(I:C)) a condus la:

•  Inducerea robustă a interferonilor lambda (IFNL1-like, IFNL3-like);
•  Răspunsuri antivirale susținute, mai intense și mai persistente decât cele induse de interferonii de tip I.

De notat, IFNL3-like (gene specifice liliecilor) funcționează nu doar ca interferon clasic, ci și ca genă ISG, activându-se pe sine într-un buclă de autoreglare pozitivă.

Protecție antivirală eficientă mediată de IFNλ

Atât interferonii de tip I cât și cei de tip III au redus semnificativ replicarea virală în organoizi infectați cu VSV sau Marburg. Tratamentul preventiv (înainte de infecție), concomitent sau post-infecție a dus la:

•  Reduceri >90% ale nivelului viral la 24–72 ore;
•  Expresie prelungită a ISG, în special în cazul IFNλ.

Perturbarea genetică a receptorilor pentru IFNα (IFNAR2) sau IFNλ (IFNLR1), precum și a IRF9, a dus la creșterea încărcăturii virale, confirmând rolul lor esențial în controlul infecției.

Răspunsuri imune specifice speciei

Infecția cu virusul Marburg a declanșat răspunsuri antivirale semnificative în organoizii de liliac, dar nu în cele umane. Această diferență a fost corelată cu:

•  Expresia ridicată de bază a ISG la lilieci;
•  Activarea rapidă și durabilă a IFNλ;
•  Absența inducerii unor chemokine proinflamatorii (CXCL1, CX3CL1), observate în organoizii umani tratați cu IFNα.

Acest profil sugerează un echilibru eficient între protecția antivirală și evitarea inflamației dăunătoare.

Concluzii

Studiul condus de Centrul Helmholtz pentru Cercetarea Infecțiilor oferă un cadru conceptual solid privind reziliența antivirală epitelială a liliecilor, prin:

•  Activare constitutivă a imunității înnăscute;
•  Preferința pentru interferonii de tip III ca răspuns la infecții;
•  Lipsa reacțiilor inflamatorii excesive.

Aceste trăsături pot explica absența simptomatologiei în infecții letale pentru alte mamifere și oferă o cale spre dezvoltarea unor noi strategii antivirale, bazate pe stimularea IFNλ.

Implicații viitoare

•  Model experimental avansat: Organoizii epiteliali de liliac pot fi utilizate pentru a testa terapii antivirale și a explora răspunsurile imune în contexte specifice.
•  Terapie interferonică selectivă: Stimularea căii IFNλ ar putea limita replicarea virală fără efecte secundare inflamatorii, cu potențial terapeutic în infecții cu virusuri filovirale (ex. Marburg, Ebola).
•  Studii comparative inter-specii: Organoizii oferă o platformă de referință pentru înțelegerea diferențelor interspecifice în patogeneza infecțiilor.

Acest demers științific integrează cercetarea celulară, genomică și funcțională într-un model inovator care avansează considerabil cunoașterea mecanismelor imunologice unice ale liliecilor și deschide drumul spre terapii antivirale mai eficiente și mai bine tolerate la om.