Organoizi hepatici funcționali obținuți din hepatocite umane adulte: un pas major în regenerarea ficatului

O echipă de cercetători de la Keio University School of Medicine din Japonia, condusă de Ryo Igarashi și Mayumi Oda, a reușit să creeze organoizi hepatici funcționali din hepatocite umane adulte crioprezervate. Studiul, publicat în revista Nature, oferă o nouă abordare în biologia regenerativă și ar putea schimba radical metodele de tratament pentru afecțiuni hepatice cronice, precum și dezvoltarea de medicamente.
Ficatul este un organ cu funcții metabolice complexe, iar reproducerea acestor funcții în laborator a fost până acum o provocare majoră. În condiții standard de cultură celulară, hepatocitele tind să sufere metaplazie ductală, transformându-se în celule similare colangiocitelor, pierzându-și astfel capacitatea funcțională în doar 1–2 săptămâni. Până în prezent, nu s-a reușit obținerea unor organoizi hepatici care să combine proliferarea robustă cu păstrarea funcției metabolice autentice.

Despre studiu

Cercetătorii au utilizat hepatocite adulte umane crioprezervate și le-au tratat cu oncostatină M, o proteină semnalizatoare implicată în inflamație. Această intervenție a generat o proliferare celulară de ordinul unui milion de ori mai mare decât în studiile anterioare. Organoizii obținuți au continuat să crească timp de trei luni și au supraviețuit până la șase luni, păstrându-și capacitatea de diferențiere.

Prin utilizarea unui protocol bazat pe hormoni care reglează funcțiile hepatice, echipa a reușit să inducă diferențierea completă a acestor celule. Organoizii au început să exprime toate funcțiile metabolice majore ale ficatului, producând compuși precum:

• glucoză,
• uree,
• acizi biliari,
• colesterol,
• trigliceride.

Mai mult, au format rețele de canalicule biliare și au secretat albumină în cantități comparabile cu hepatocitele din organismul uman, un indicator-cheie al funcției hepatice.

Aplicabilitate în cercetare și medicină regenerativă

Un aspect remarcabil al studiului a fost demonstrarea capacității de regenerare hepatică in vivo: organoizii hepatici umani, transplantați la șoareci imunodeficienți cu ficat disfuncțional, au reușit să înlocuiască celulele hepatice native și să restabilească funcția hepatică.

Această descoperire are implicații majore pentru:

• transplantul hepatic, în contextul deficitului de organe compatibile;
• regenerarea hepatică autologă, folosind celule proprii crioprezervate transformate în organoizi funcționali;
• dezvoltarea de medicamente, oferind un model biologic uman reproductibil și mai stabil decât hepatocitele primare, care sunt scumpe și își pierd rapid funcționalitatea.

Beneficii în modelarea bolilor și testarea toxicității

Organoizii au fost capabili să genereze lipide în mod endogen, reflectând fidel patologii precum steatoza hepatică asociată disfuncției metabolice (MASLD). După tratament medicamentos, lipidele acumulate au fost eliminate, confirmând validitatea modelului.

De asemenea, cercetătorii au modificat genetic organoizii pentru a reproduce deficiența de ornitin transcarbamilază, o boală genetică rară care afectează ciclul ureei. Această realizare validează organoizii ca sistem-model pentru bolile hepatice genetice.

Pașii următori în cercetare

Pentru ca organoizii hepatici să devină o soluție clinică viabilă, sunt necesare mai multe etape:

• scalarea producției la miliarde de celule pentru a acoperi masa hepatică umană;

Concluzie

Acest studiu marchează un progres major în biologia organoizilor și medicina regenerativă. Obținerea de organoizi hepatici funcționali din hepatocite adulte umane crioprezervate, capabili de proliferare pe termen lung și de exprimare completă a funcțiilor metabolice, deschide noi perspective pentru:

• tratamentul bolilor hepatice cronice,
• regenerarea hepatică,
• testarea medicamentelor,
• modelarea bolilor genetice rare.

Rolul oncostatinei M ca factor-cheie în menținerea identității hepatocitare oferă un instrument valoros pentru dezvoltarea altor tipuri de organoizi. În viitor, aceste tehnologii pot revoluționa modul în care înțelegem, diagnosticăm și tratăm afecțiunile hepatice.