Proteinoza alveolară

Proteinoza alveolară este o boală pulmonară difuză caracterizată prin acumularea în spațiile aeriene distale a unui material lipoproteinaceu amorf (constituit din fosfolipide și apoproteine ale surfactantului), ce se colorează PAS (periodic acid-Schiff) pozitiv și care nu modifică arhitectura pulmonară.

Proteinoza alveolară este o boală rară, care afectează 1 persoană la 100.000 la nivel global, în SUA fiind înregistrate mai puțin de 10.000 de cazuri. De obicei apare la adulți cu vârsta cuprinsă între 30 și 60 de ani, dar poate fi și congenitală. Se mai numește și lipoproteinoza alveolară pulmonară. Sexul masculin este mai afectat de această boală decât cel feminin. Fumatul, expunerea la pulberi inhalatorii (praf) cresc riscul de a dezvolta proteinoză alveolară. Cauza principală a bolii este funcția deficitară a GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), factor necesar în dezvoltarea anumitor celule imune, fără de care alveolele nu sunt capabile să elimine materialul proteic conținut care se acumulează și induce probleme respiratorii.

Surfactantul este o substanță uleioasă compusă din fosfolipide, colesterol și proteine, și este produs la nivel alveolar, având rolul de a ajuta alveolele să rămână deschise în timpul ciclului respirator. Nivelul optim de surfactant de la nivel alveolar este menținut de macrofagele alveolare, care sunt stimulate de GM-CSF, proces numit homeostazia surfactantului. În proteinoza alveolară, surfactantul se acumulează treptat, împiedicând aerul încărcat cu oxigen să ajungă la nivel alveolar, rezultând senzația de lipsă de aer (dispneea).

Severitatea bolii variază de la ușoară la severă.

Forma autoimună a bolii reprezintă aproximativ 85-90% din totalul cazurilor. Tipurile de proteinoză alveolară ereditară, secundară și congenitală sunt responsabile fiecare pentru 5% din cazurile de boală. Proteinoza alveolară pulmonară autoimună afectează 6-7 milioane de indivizi din populația generală, fiind mai frecventă la adulții de 30-40 de ani, dar poate afecta și copii de până la 3 ani. Forma ereditară apare frecvent înainte de vârsta de 10 ani, dar se poate întâlni și la adulți de până la 35 de ani.

Cauzele bolii

Proteinoza alveolară primară este cauzată de o stimulare redusă a macrofagelor alveolare de către GM-CSF, astfel reducându-se capacitatea acestora de a înlătura surfactantul de la nivel alveolar, care se acumulează și determină dispnee. GM-CSF este necesar și în eliminarea bacteriilor/virusurilor, fără o stimulare a macrofagelor și a globulelor albe existând riscul de infecții secundare. Proteinoza alveolară primară include două forme: cea autoimună și cea ereditară.

În forma autoimună, celulele B produc anticorpi anti GM-CSF care blochează capacitatea acestuia de a stimula macrofagele alveolare. Fumatul reprezintă un trigger pentru boală, dar etiologia acesteia rămâne necunoscută.

În forma ereditară, indivizii se nasc cu mutații genetice care alterează funcția receptorilor, de pe suprafața macrofagelor alveolare, care interacționează cu GM-CSF, astfel blocând abilitatea GM-CSF de a stimula macrofagele alveolare.

În forma secundară de proteinoză alveolară, alte boli ale pacientului sau anumite condiții clinice pot determina o reducere a numărului sau funcției macrofagelor alveolare, ceea ce duce la acumularea surfactantului și dispnee. Exemple de boli sau expuneri la substanțe toxice asociate cu proteinoza alveolară sunt: mielodisplazia (una din cele mai frecvente cauze), infecția HIV/SIDA, chimioterapia sau inhalarea de particule de siliciu, titan, aluminiu sau altele.

Tipul congenital de boală presupune existența unor mutații genetice care afectează producția normală de surfactant. Acestea sunt: genele care codează proteina B a surfactantului (SFTPB), proteina C a surfactantului (SFTPC), o proteină implicată în dezvoltarea pulmonară (NKX2.1), o proteină necesară pentru incluziunea lipidelor surfactantului (ABCA3) și alte gene încă nedescoperite. Toate aceste mutații induc o producere anormală de surfactant. Acumularea acestuia la nivel alveolar se asociază cu apariția proteinozei alveolare, dar presupune și alte efecte cu un important potențial distructiv, precum colapsul alveolar, țesut cicatriceal alveolar (așa numitul "scarring" alveolar) și fibroză interstițială, rezultând o reducere semnificativă a funcției pulmonare și insuficiență respiratorie. O parte din formele congenitale de proteinoză alveolară sunt cauzate de mutații ale genelor recesive, iar altele sunt generate de mutații ale genelor dominante, caz în care una din genele moștenite este anormală, iar cealaltă este normală.

Clasificare

Sunt descrise 3 forme ale bolii:

• Forma congenitală, legată de mutații ale genelor surfactantului, mutații la nivelul receptorului GM-CSF (granulocyte macrophage-colony stimulating factor) sau de un defect al transportului membranar al aminoacizilor cationici; forma congenitală se manifestă prin insuficiență respiratorie la naștere (mutații SFTPB, ABCA3 sau NKX2. 1) sau printr-o dezvoltare lentă a unor boli pulmonare interstițiale la copii, adolescenți sau adulți (mutații SFTBC, ABCA3).
• Forma dobândită este cea mai frecventă, asociată cu prezența de anticorpi anti GM-CSF care contribuie la disfuncția macrofagică și afectează procesarea surfactantului.
• Forma secundară apare în asociere cu expunere la pulberi (siliciu, aluminiu), cu boli hematogene sau transplant medular alogenic.

Disfuncția macrofagică conduce la alterarea procesării surfactantului, determinând acumularea de material lipoproteic în alveole ce nu poate fi fagocitat și eliminat de macrofage.

Diagnostic pozitiv

Clinic:

În forma autoimună, senzația de lipsă de aer (dispneea) reprezintă cel mai frecvent simptom. Majoritatea pacienților dezvoltă dispnee foarte lent, observându-se inițial doar în timpul efortului fizic, și în cele din urmă, și în repaus. Pe măsură ce boala se agravează, din cauza acumulării de surfactant, vârfurile degetelor pot deveni de culoare albăstruie (cianoză periferică sau a extremităților) datorită unui nivel scăzut de oxigen în sânge (hipoxemie). Tusea reprezintă următorul simptom cel mai frecvent. Aceasta poate fi o tuse uscată sau o tuse productivă cu eliminare de spută (flegmă) albicioasă. Hemoptizia, cu sau fără febră, indică de obicei prezența unei infecții în organism. Rotunjirea unghiilor (în sticlă de ceas) și hipocratismul digital (clubbing) nu se asociază cu PAP autoimună. Activitatea bolii de-a lungul timpului este variabilă în rândul pacienților, unii prezintă insuficiență respiratorie care poate pune viața în pericol, în timp ce alții au o evoluție lentă sau pot suferi ameliorări spontane (5-7% din cazuri). Aproximativ 30% dintre pacienți pot fi asimptomatici, iar boala este descoperită accidental (incidental). Forma ereditară este cauzată de mutații genetice care perturbă structura receptorilor GM-CSF de pe macrofagele alveolare. Mutațiile genetice împiedică receptorii GM-CSF să funcționeze normal și astfel blochează efectele GM-CSF asupra îndepărtării surfactantului de către macrofage. Prezentarea clinică a proteinozei alveolare ereditare este similară cu cea a formei autoimune, cu excepția faptului că se dezvoltă de obicei la copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 10 ani, dar ocazional apare la adolescenți și adulți. Istoria naturală este similară cu cea a formei autoimune, cu excepția faptului că nu a fost raportată îmbunătățire spontană. În proteinoza alveolară secundară, prezentarea este similară cu cea a formei primare, dar apare la persoane cu o altă boală de bază (sau expunere toxică) care poate cauza proteinoză alveolară. Istoricul natural urmează de obicei cursul clinic al bolii de bază. În forma congenitală, clinica poate varia de la insuficiență respiratorie la naștere până la o dezvoltare pulmonară anormală (fibroză) la copii, adolescenți sau adulți. Simptomele pot include respirație rapidă (tahipnee), dificultăți în creșterea în greutate și febră.

Proteinoza apare de obicei între 30 și 50 ani, mai frecvent la bărbați (raport bărbați/femei este de 2/1). Frecvent pacienții au dispnee progresivă de efort, tuse seacă sau cu expectorație „gelatinoasă”, dar în circa 1/3 din cazuri pacienții sunt asimptomatici în pofida unor infiltrate alveolare uneori extinse radiologic. Alte semne/simptome sunt: durerea sau constricția toracică, febra, scăderea ponderală, hipoxemia.

Examenul fizic poate pune în evidență hipocratism digital și cianoză în aproximativ 25% din cazuri. Ralurile crepitante se pot ausculta la circa jumătate din pacienți.

Paraclinic:

• Laborator: Frecvent apar policitemie, hipergamaglobulinemie și creșterea LDH. Nivelul proteinelor surfactantului A și D sunt crescute la nivel pulmonar (LBA) și seric. Pot apărea creșteri ale nivelului seric de anticorpi anti GM-CSF.
• Radiologic: Radiografia toracică evidențiază opacități bilaterale de tip alveolar, simetrice cu localizare centro-pulmonară, tipic în zonele pulmonare medii și inferioare („aripi de liliac”), uneori cu bronhogramă aerică. Uneori poate apărea un aspect asimetric, unilateral sau nodular. În formele cronice pot apărea zone de fibroză, uneori extinsă, ce poate determina insuficiență respiratorie.
• Pe HRCT se observă opacități de tip „sticlă mată” distribuite omogen și o îngroșare a septurilor intralobulare și interlobulare cu aspect poligonal, de pavaj („crazy paving”).
• Probele funcționale respiratorii pot identifica volume și debite normale sau un sindrom restrictiv. Factorul de transfer este scăzut. În formele extinse poate apărea hipoxemia.
• Lavajul bronho-alveolar (LBA): Aspectul tipic al lichidului de LBA este opac sau lăptos (material lipoproteinaceu abundent) și prezența unui număr mare de macrofage care au fagocitat material PAS pozitiv.
• Biopsia pulmonară se poate obține transbronșic, prin videotoracoscopie sau prin toracotomie minimă.

Arhitectura pulmonară normală este în general păstrată, deși septurile alveolare sunt îngroșate prin hiperplazia pneumocitelor de tip II. În general nu există leziuni inflamatorii sau sunt de mică amploare. Bronhiolele terminale și alveolele sunt umplute cu un material lipoproteinaceu granular sau floculent ce se colorează în roz la colorația PAS. Macrofagele sunt încărcate cu același material lipoproteinaceu PAS pozitiv.
Examenul de microscopie electronică din fluidul de LBA pune în evidență corpii lamelari alcătuiți din fosfolipide și care derivă probabil din pneumocitele de tip II. Acești corpi pot fi găsiți în alveole, în macrofagele alveolare și în pneumocitele de tip II.

• Teste genetice pentru identificarea riscului de proteinoză alveolară ereditară sau congenitală.

Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial include boli cu același aspect radiologic:

• Silicoza;
• Pneumonia (Pneumocistis jirovecii, Nocardia);
• Sindromul de detresă respiratorie acută (insuficiență respiratorie fulminantă);
• Pneumonia lipoidă (LBA cu macrofage vacuolizate, încărcate cu material lipidic);
• Pneumonia interstițială acută (Sindromul Hamman-Rich), cu leziuni predominant subpleurale la HRCT și zone de „fagure de miere”;
• Edem pulmonar cardiogen;
• Pneumonită de hipersensibilitate;
• Cancer pulmonar fără celule mici (non-small);
• Cancer pulmonar cu celule mici;
• Sarcoidoza.

Complicații

Pacienții cu proteinoză alveolară au risc crescut de suprainfecții cu germeni oportuniști (Micobacterii, Nocardia, Pneumocistis jirovecii, fungi). Proteinoza alveolară pulmonară se poate complica cu fibroză pulmonară sau cu cord pulmonar cronic. De asemenea, există o asociere între anticorpii anti GM-CSF și unele cazuri de meningită criptococică la pacienți imunocompetenți.

Tratament

În formele ușoare, asimptomatice, se recomandă monitorizarea pacientului (radiologic și funcțional respirator), fiind descrise cazuri de remisiune spontană. În formele moderate și severe de boală este indicat lavajul pulmonar total. Acesta se efectuează sub anestezie generală, utilizând pentru intubație o sondă endotraheală cu dublu lumen (un plămân este spălat cu 10-20 litri de ser fiziologic la 37°C iar celălalt este ventilat). După un lavaj terapeutic starea clinică a pacienților se îmbunătățește rapid. Unii pacienți necesită repetarea lavajului după 6-12 luni. Indicații pentru lavajul pulmonar total sunt diagnosticul histologic în combinație cu oricare din următoarele criterii:

• 1. gradient alveolo-arterial al oxigenului mai mare sau egal cu 40 mmHg;
• 2. dispnee sau hipoxemie în repaus sau la efort;
• 3. PaO2 mai mic de 65 mmHg.

Pentru pacienții care nu răspund la lavajul terapeutic se poate încerca un tratament experimental cu GM-CSF administrat subcutan (răspuns clinic în 48% din cazuri) sau prin nebulizare (există studii care indică o rată de 95% a răspunsului terapeutic favorabil la administrarea inhalatorie).

Alte tratamente aflate în curs de evaluare sunt: Rituximab (pentru distrugerea limfocitelor B producătoare de anticorpi anti GM-CSF) și plasmafereză (eliminarea anticorpilor anti GM-CSF din sânge). Nu sunt indicate corticoterapia sistemică sau administrarea de imunosupresoare. Transplantul pulmonar este indicat la pacienții care nu răspund la lavajul terapeutic repetat sau în cazurile care dezvoltă o fibroză pulmonară semnificativă. S-au descris cazuri de recidivă a bolii pe plămânul transplantat.