Radioterapia cu doze mari poate fi sigură și promițătoare pentru cancerul pulmonar, în combinație cu imunoterapia

În tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular (NSCLC) stadiul III, nerezecabil, combinarea chimioradioterapiei concomitente (CCRT) cu imunoterapia de consolidare, în special cu Durvalumab, reprezintă standardul terapeutic la pacienții cu expresie PD-L1 ≥ 1%. Datele studiului PACIFIC au confirmat un beneficiu semnificativ în supraviețuirea generală în favoarea acestui protocol. Cu toate acestea, apariția pneumonitelor induse fie de radioterapie (RI-P), fie de inhibitorii punctelor de control imun (ICI-P), rămâne o preocupare clinică majoră. Studiile anterioare au sugerat că dozele mari de radioterapie (>60 Gy) pot crește incidența evenimentelor adverse severe, inclusiv pneumonita, însă datele privind interacțiunea cu imunoterapia rămân limitate.
În acest context, studiul desfășurat la Spitalul Universitar Krems a urmărit să evalueze siguranța unei doze totale de 70 Gy administrată în cadrul CCRT, urmată de Durvalumab, comparativ cu doze mai mici (<70 Gy), în ceea ce privește riscul de pneumonită și impactul asupra supraviețuirii.

În studiile anterioare, o doză de 60 Gy a fost considerată optimă în tratamentul NSCLC stadiul III, având un echilibru favorabil între eficacitate și toxicitate. Deși unele date au sugerat o supraviețuire mai bună cu doze mai mari, aceste beneficii se plafonează peste 70 Gy. În plus, riscul crescut de toxicitate pulmonară la doze înalte a determinat adoptarea unor limite stricte, precum doza medie pulmonară (MLD) <20 Gy și V20 <35%.

Cu toate acestea, pacienții incluși în studiul actual au fost tratați cu doze de până la 70 Gy, în condițiile respectării acestor constrângeri dosimetrice, folosind tehnici moderne de radioterapie (VMAT) și fiind monitorizați pentru apariția pneumonitelor.

Despre studiu

Design și populație

•  Studiu retrospectiv, realizat între 2017 și 2023.
•  39 pacienți cu NSCLC stadiul III nerezecabil, tratați cu CCRT (60–70 Gy) urmat de imunoterapie cu Durvalumab.
•  Doza de Durvalumab: 10 mg/kg la 2 săptămâni, timp de până la 12 luni.
•  Durvalumab a fost inițiat în medie la 14 zile după finalizarea CCRT.
•  Pacienții au fost împărțiți în două grupuri: 29 au primit 70 Gy, iar 10 <70 Gy (în funcție de constrângerile pulmonare și dimensiunea tumorală).

Evaluări

•  Pneumonita a fost clasificată ca RI-P sau ICI-P, conform criteriilor clinico-radiologice.
•  S-au analizat: timpul fără pneumonită, supraviețuirea fără progresie (SFP) și supraviețuirea generală (SG).
•  Evaluările statistice au fost realizate prin teste de comparație (Fisher, Mann-Whitney, log-rank), iar supraviețuirea prin metoda Kaplan-Meier.

Rezultate

Caracteristici generale

Nu au existat diferențe semnificative între grupuri privind vârsta, sexul, statusul de performanță, histologia sau localizarea tumorii. Toți pacienții au primit același tip de chimioterapie (carboplatin sau cisplatin cu Navelbine) și tehnică de iradiere (VMAT).

Pneumonita

•  15 pacienți (38,5%) au dezvoltat pneumonită: 10 (34,5%) în grupul 70 Gy și 5 (50%) în grupul <70 Gy.
•  Majoritatea cazurilor au fost de grad 2 (n=14), un singur caz fiind grad 3.
•  Incidența ICI-P a fost 26,7%, iar RI-P 73,3%, fără diferențe semnificative între grupuri.
•  Timpul median până la pneumonită: 3–4 luni, similar în ambele grupuri.
•  V5 (volumul pulmonar ce primește >5 Gy) a fost semnificativ mai mare în grupul 70 Gy în rândul celor cu RI-P (p=0.04), dar MLD a fost <20 Gy în ambele grupuri.

Supraviețuirea

•  Progresie tumorală: 27,6% în grupul 70 Gy vs 60% în grupul <70 Gy.
•  Supraviețuire generală (SG): semnificativ mai bună în grupul 70 Gy (p=0.028).

• SG la 12 luni: 93,1% (70 Gy) vs 80% (<70 Gy)
• SG la 48 luni: 89,7% (70 Gy) vs 60% (<70 Gy)

•  Median SG nu a fost atins în grupul 70 Gy; în schimb, în grupul <70 Gy a fost 31 luni.
•  Nu s-au înregistrat diferențe în SG în funcție de sex, vârstă, histologie sau status de performanță.

Reînceperea imunoterapiei

O treime dintre pacienții care au întrerupt Durvalumab din cauza pneumonitei au putut relua tratamentul fără recurență a pneumonitei. 75% dintre aceștia au continuat tratamentul fără complicații suplimentare.

Interpretări

Rezultatele sugerează că utilizarea unei doze totale de 70 Gy în cadrul CCRT, urmată de Durvalumab, nu crește riscul de pneumonită comparativ cu doze mai mici, atât în privința incidenței, cât și severității acesteia. Datele sunt în concordanță cu studiile PACIFIC și RTOG, care au raportat rate similare de pneumonită (34–39%).

Un rezultat important este SG semnificativ mai mare în grupul 70 Gy, ceea ce sugerează că doza crescută poate aduce beneficii în supraviețuire, dacă este administrată în condiții de siguranță (MLD și V5 controlate). În același timp, grupul <70 Gy a avut mai multe cazuri de progresie tumorală, posibil influențate de dimensiunea tumorală sau comorbidități, deși aceste variabile au fost echilibrate statistic.

De asemenea, reînceperea tratamentului cu Durvalumab în cazuri selectate de pneumonită (grad 2) s-a dovedit fezabilă și sigură, ceea ce susține recomandările ghidurilor actuale privind reintroducerea ICI.

Limitări

•  Dimensiunea redusă a eșantionului, în special în grupul <70 Gy.
•  Design retrospectiv, fără randomizare, cu potențial de confuzii legate de volumul tumoral și toleranța pulmonară.
•  Posibilă clasificare eronată între RI-P și ICI-P, mai ales în zonele suprapuse cu câmpul de iradiere.
•  Date dietetice absente, care ar putea influența răspunsul la tratament și toxicitatea (prin componente antiangiogenetice).

Concluzii

Tratamentul cu chimioradioterapie concomitentă la doza de 70 Gy urmat de imunoterapie cu Durvalumab este sigur și nu determină o incidență mai mare de pneumonită comparativ cu protocoalele cu doze mai mici, atunci când sunt respectate constrângerile dosimetrice. În plus, poate fi asociat cu o supraviețuire mai bună.

Studiul subliniază importanța planificării riguroase a tratamentului, cu controlul strict al parametrilor pulmonari (MLD și Vx), și sugerează că reintroducerea imunoterapiei după pneumonită este posibilă în condiții bine selectate. Sunt necesare studii prospective, randomizate, cu eșantioane mai mari și durate mai lungi de urmărire pentru a valida aceste observații promițătoare.