Răspunsuri excepționale la imunoterapie în cancerul pancreatic: Ce ne învață cel mai amplu caz colectiv documentat până acum

Un articol publicat în jurnalul Oncotarget a reunit datele celui mai amplu grup de pacienți cu cancer pancreatic care au prezentat răspunsuri excepționale la imunoterapie. Studiul, desfășurat în mai multe centre oncologice de renume din Statele Unite, oferă o analiză detaliată a caracteristicilor clinice și moleculare ale acestor cazuri rare, în speranța de a descoperi semnături predictive pentru un tratament de viitor mai eficient.
Cancerul pancreatic este una dintre cele mai agresive neoplazii, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de doar 13% în general și de 3% în stadiile metastatice. Deși imunoterapia a transformat tratamentul în alte tipuri de cancer, cum ar fi melanomul sau cancerul pulmonar, rezultatele în cancerul pancreatic au fost dezamăgitoare. Doar 1–2% dintre pacienți prezintă status MSI-H (instabilitate ridicată a microsateliților) sau TMB (sarcina mutațională a tumorii) crescut, criterii de eligibilitate pentru imunoterapie. Marea majoritate a pacienților rămâne neeligibilă, iar până în prezent nu au fost identificați biomarkeri eficienți pentru selecția tratamentului imunologic.

Despre studiu

Metodologie și selecția cazurilor

Între 2020 și 2021, au fost contactați 471 de oncologi din 91 de centre oncologice majore din SUA. Dintre aceștia, 109 au răspuns, iar 20 au raportat pacienți cu răspunsuri excepționale la imunoterapie. După o evaluare riguroasă, 14 pacienți au fost incluși în cohorta finală, toți cu un răspuns verificabil radiologic sau biochimic la imunoterapie, fără tratament concomitent cu chimioterapie.

Caracteristicile pacienților

Majoritatea pacienților au avut adenocarcinom ductal pancreatic (64%), restul prezentând neoplasme chistice invazive sau tumori rare precum carcinom acinar. Doar 42% dintre pacienți au avut tumori MSI-H, restul fiind MSI stabile. Niciun pacient nu a prezentat răspuns complet, dar 9 dintre 11 pacienți cu imagistică disponibilă (82%) au avut răspuns parțial, iar ceilalți 2 au avut progresie, însă însoțită de răspuns biochimic (scădere a CA 19-9). Vârsta medie a pacienților a fost de 66 de ani, majoritatea având scor ECOG 0–1.

Tratamentul administrat

Toți pacienții au primit imunoterapie după progresia la unul sau mai multe linii de chimioterapie. Regimurile au inclus:

• Monoterapie cu pembrolizumab (50%) sau nivolumab
• Combinații de imunoterapice, precum ipilimumab + nivolumab sau cabiralizumab + nivolumab

Durata mediană a tratamentului a fost de 367 zile. Reacțiile adverse au fost ușoare (grad 1–2) în majoritatea cazurilor, cu o singură toxicitate de grad 3.

Rezultate

Supraviețuire și evoluție

Supraviețuirea globală mediană nu a fost atinsă, iar supraviețuirea fără progresie mediană a fost de 12 luni. 80% dintre pacienți erau în viață la un an și 70% la doi ani, un rezultat remarcabil în comparație cu tratamentele standard. Răspunsurile au fost evidențiate atât imagistic cât și biochimic, cu scăderi semnificative ale markerului CA 19-9 în 33% din cazuri.

Subgrupuri cu răspuns remarcabil

Pacienții MSI-stabili #4, #8, #13 și #14 au avut supraviețuirea fără progresie între 14 și 36,8 luni, demonstrând că răspunsuri notabile pot apărea chiar și în absența MSI-H. Analiza comparativă între subgrupuri nu a arătat diferențe semnificative de supraviețuire globală sau supraviețuire fără progresie în funcție de statusul MSI.

Comparație cu date istorice

Comparativ cu brațul FOLFIRINOX din studiul ACCORD:

• Supraviețuirea globală a fost semnificativ mai bună în cohorta cu imunoterapie (raport de risc: 2.17; p < 0.05).
• Supraviețuirea fără progresie nu a prezentat diferențe semnificative (raport de risc: 0.63; p > 0.05).

Interpretare și implicații

Explicații biologice posibile

În ciuda lipsei MSI-H sau TMB crescut, mai mulți factori pot contribui la răspunsul excepțional:

• Mutanți genetici relevanți (ex. SMAD4, CDK12, TP53)
• Semnale tumorale intrinseci, precum inactivarea PTEN sau prezența interferon gamma
• Microbiom intestinal favorabil și diversitate HLA
• Influențe epigenetice și citokine imunosupresoare (ex. TGF-β)

Factori clinici

Analiza de regresie a arătat că:

• Vârsta mai mică s-a asociat paradoxal cu supraviețuire fără progresie mai slabă.
• Prezența bolii metastatice la diagnostic s-a corelat cu supraviețuire fără progresie mai scurtă (raport de risc: 6.96, p = 0.01).

Concluzii

Acest studiu demonstrează că imunoterapia poate fi eficientă la un subset restrâns de pacienți cu cancer pancreatic, chiar și în lipsa biomarkerilor canonici precum MSI-H. Cu o rată de răspuns obiectiv de 82% și o supraviețuire mediană semnificativ îmbunătățită, aceste cazuri sugerează existența unor mecanisme biologice încă necunoscute care permit un răspuns imun eficient.

Pentru viitor:

• Este necesară extinderea criteriilor de selecție în studiile clinice care investighează imunoterapia în cancerul pancreatic.
• Implementarea unor modele multi-omice și integrarea biomarkerilor imunologici, genetici și metabolici ar putea duce la dezvoltarea unei strategii predictive personalizate.
• În lipsa unor rezultate consistente în studiile de fază avansată, documentarea sistematică a răspunsurilor excepționale rămâne o resursă valoroasă pentru cercetarea translatională.

Aceste descoperiri aduc o notă de speranță într-un domeniu în care opțiunile terapeutice sunt extrem de limitate, iar supraviețuirea este scăzută. Deși rare, răspunsurile excepționale pot semnala direcții de cercetare promițătoare și contribuie la o mai bună înțelegere a interacțiunii dintre sistemul imun și cancerul pancreatic.