Reelin restabilește integritatea barierei intestinale afectate de stresul cronic prin stimularea reînnoirii epiteliului intestinal

Un studiu realizat pe șobolani, publicat în Neurobiology of Stress în 2025, a investigat rolul proteinei Reelin – o glicoproteină a matricei extracelulare – în menținerea integrității barierei intestinale în condiții de stres cronic indus de corticosteron. Autorii au analizat expresia Reelin și nivelul de apoptoză în intestinul subțire, evaluând dacă administrarea intravenoasă de Reelin recombinant (3 µg) poate inversa efectele nocive ale stresului prelungit asupra epiteliului intestinal.

Context

În condiții fiziologice, bariera intestinală controlează selectiv trecerea nutrienților din lumen în circulație. Expunerea îndelungată la stres cronic și la concentrații crescute de glucocorticoizi poate compromite funcția acestei bariere, determinând așa-numitul fenomen de intestin permeabil (“leaky gut”). Această permeabilizare permite trecerea bacteriilor și a toxinelor în circulație, ceea ce poate amplifica inflamația sistemică și poate contribui la apariția tulburărilor afective, inclusiv depresia majoră.

Sub acțiunea glucocorticoizilor, receptorii glucocorticoidici (GRα) ai celulelor epiteliale intestinale reglează expresia proteinelor joncționale strânse. În expuneri scurte, acest mecanism are un efect protector, însă administrarea cronică de corticosteron (CORT) produce efecte inverse, ducând la creșterea permeabilității intestinale și la inflamație locală. De asemenea, celulele imune își pierd sensibilitatea la efectele antiinflamatorii ale glucocorticoizilor, accentuând deteriorarea barierei.

Pe de altă parte, Reelin este o proteină esențială pentru organizarea tisulară și migrarea celulară, exprimată atât în creier, cât și în ficat, sânge și intestin. În sistemul nervos, nivelurile scăzute de Reelin au fost asociate cu depresia majoră și cu scăderea neurogenezei hipocampale. În intestin, Reelin este secretată de celulele din lamina propria, unde stimulează proliferarea și migrarea celulelor epiteliale de la cripte către vârful vilozităților, asigurând reînnoirea mucoasei la fiecare 3–5 zile. Studii anterioare pe șoareci cu deficit parțial de Reelin au arătat o reducere a proliferării celulare și o încetinire a migrației epiteliale, sugerând că proteina joacă un rol crucial în menținerea funcției de barieră intestinală.

Despre studiul actual

Cercetătorii au expus șobolanii la injecții zilnice cu corticosteron (40 mg/kg) timp de 21 de zile pentru a reproduce fiziologia stresului cronic. După această perioadă, unii animale au primit o injecție unică intravenoasă cu 3 µg de Reelin recombinant, iar altele un vehicul placebo.

Au fost analizate:

• Densitatea celulelor Reelin-imunoreactive (Reelin-IR) în lamina propria;

• Numărul celulelor pozitive pentru caspaza-3 activată (cleaved caspase-3-IR), un marker al apoptozei în vârful vilozităților;

• Corelațiile dintre aceste modificări intestinale și markerii neurobiologici (Reelin și GluA1 în hipocamp).

Analiza statistică a fost efectuată prin ANOVA bidirecțională, urmată de testele post-hoc Tukey.

Rezultate

Reelin intestinal redus de stres și restaurat de Reelin recombinant

Expunerea la corticosteron a determinat o scădere cu aproximativ 50% a densității celulelor Reelin-IR din intestinul subțire (F(1,28)=5.86, p=.022). Administrarea de Reelin recombinant a normalizat complet aceste valori (F(1,28)=7.67, p=.010), demonstrând o restaurare semnificativă a expresiei proteinei în lamina propria.

Reelin reactivează apoptoza fiziologică a epiteliului intestinal

Stresul cronic a fost asociat cu o reducere a apoptozei celulelor epiteliale (−55% celule caspase-3-IR). Tratamentul cu Reelin a determinat o recuperare parțială de aproximativ 55% a acestui parametru (F(1,28)=7.46, p=.011), ceea ce indică o reactivare a procesului normal de reînnoire a vilozităților intestinale.

Absența corelației cu markerii hipocampali

Analiza de corelație nu a evidențiat relații semnificative între nivelurile intestinale de Reelin sau caspaza-3 activată și expresia Reelin sau GluA1 în hipocamp. Aceasta sugerează că reglarea Reelin în intestin și în creier se desfășoară prin mecanisme independente, deși ambele sunt sensibile la stres cronic.

Discuție

Rezultatele demonstrează că stresul cronic perturbă homeostazia intestinală prin scăderea expresiei Reelin și reducerea apoptozei fiziologice a celulelor epiteliale, ceea ce poate contribui la slăbirea barierei intestinale. Administrarea unică de Reelin recombinant restabilește aceste funcții, evidențiind un rol protector al Reelin asupra integrității mucoasei intestinale.

Posibilul mecanism implică relația dintre Reelin și calea mTOR, activată de aminoacizii cu lanț ramificat (BCAA). În condiții de stres, nivelurile crescute de BCAA pot hiperactiva mTOR, interferând cu semnalizarea Reelin. Administrarea exogenă de Reelin ar putea restabili echilibrul mTOR-Reelin, relansând migrarea celulară și turnover-ul epitelial.

Procesul de apoptoză la vârful vilozităților reprezintă un pas esențial în reînnoirea mucoasei: celulele vechi, împinse de cele noi, sunt eliminate printr-un mecanism controlat dependent de caspaza-3. Scăderea acestor evenimente în stres cronic indică o încetinire a regenerării epiteliale, iar recuperarea indusă de Reelin confirmă funcția sa de stimulare a migrației celulare.

Aceste rezultate oferă o perspectivă biologică asupra frecventei asocieri dintre depresie și tulburările gastrointestinale – aproximativ 70% dintre pacienții depresivi prezintă simptome digestive. Reelin ar putea reprezenta o verigă moleculară între disfuncția intestinală și afectarea neuropsihică, prin modularea răspunsului inflamator și a permeabilității intestinale.

Concluzii

• Stresul cronic reduce expresia Reelin și apoptoza fiziologică în intestinul subțire, afectând reînnoirea epiteliului intestinal.

• O singură doză de 3 µg de Reelin recombinant administrată intravenos inversează aceste efecte, restabilind integritatea barierei intestinale.

• Reelin acționează independent de modificările hipocampale, sugerând un rol local în homeostazia intestinală.

• Descoperirile susțin ideea că Reelin poate deveni o țintă terapeutică potențială pentru tulburările asociate stresului și depresiei, în special atunci când acestea sunt însoțite de sindrom de intestin permeabil sau disfuncții gastrointestinale.