Reglarea toxicității hepatice a genipozidei prin microbiomul intestinal

Genipozida, principalul compus activ din fructul uscat al plantei Gardenia jasminoides (gardenie), este utilizată frecvent în medicina tradițională chineză, fiind parte din formule clasice precum Zhi-Zi-Hou-Pu sau Huang-Lian Jie-Du. Deși are proprietăți antiinflamatoare, antioxidante și neuroprotectoare, genipozida poate deveni hepatotoxică, mai ales când este administrată pe termen lung. Metabolitul său principal, genipina, generat prin acțiunea microbiomului intestinal, este considerat responsabil pentru această toxicitate crescută.
Numeroase date arată că microbiomul intestinal joacă un rol central în transformarea metabolică a fitocompușilor. Enzimele microbiene precum β-glucozidaza (β-GC) și sulfotransferaza (SULT) contribuie la conversia genipozidei în genipin și la detoxifierea ulterioară. S-a observat că izoflavonele din produsele de soia pot modula compoziția microbiomului și, implicit, metabolismul genipozidei. Cu toate acestea, mecanismele moleculare implicate nu erau complet elucidate.

Despre studiu

Studiul publicat în jurnalul Engineering a explorat modul în care izoflavonele din soia pot reduce toxicitatea hepatică indusă de genipozidă prin influențarea microbiomului intestinal și a enzimelor metabolice. Cercetările s-au desfășurat pe mai multe niveluri:

•  Model animal: s-au folosit șobolani Sprague-Dawley tratați cu genipozidă și/sau izoflavone timp de 3 săptămâni, unii dintre ei având flora intestinală depletată prin administrare de antibiotice.
•  Analize farmacocinetice: s-a monitorizat conversia genipozidei în metaboliți precum genipina, geniposidic acid, și conjugatele sulfat și glucuronid ale acestora.
•  Docking molecular și inhibitori enzimatici: s-a demonstrat interacțiunea genipozidei cu β-GC și a genipinei cu SULT.
•  Secvențiere 16S rRNA și metagenomică: s-a evaluat modificarea microbiomului intestinal și activitatea enzimelor intestinale.
•  Studii clinice: 20 de voluntari umani au fost monitorizați în funcție de consumul de soia.

Rezultate

• Genipozida a fost metabolizată în 24 de metaboliți în organismul animal, dintre care genipina s-a remarcat prin potențialul toxic crescut.
• Administrarea de izoflavone a crescut semnificativ activitatea enzimelor intestinale β-GC și SULT, ceea ce a accelerat transformarea genipozidei în metaboliți mai puțin toxici.
• Inhibarea selectivă a acestor enzime a confirmat rolul lor esențial în metabolismul genipozidei și al genipinei.
• Izoflavonele au modificat compoziția microbiomului intestinal: a crescut abundența Lactobacillus, Bifidobacterium și Akkermansia, concomitent cu reducerea Desulfovibrio.
• Transplantul de microbiom fecal (FMT) de la animale tratate cu izoflavone a restaurat activitatea metabolică enzimatică la animale pseudo-sterile.<
• La om, consumul zilnic de 150-300 mg izoflavone (tofu, lapte de soia, natto etc.) a fost asociat cu o diversitate crescută a microbiomului și o activitate enzimatică intestinală mai ridicată (β-GC și SULT).
• Administrarea de Lactobacillus spp. a redus semnificativ toxicitatea hepatică indusă de genipozidă la șobolani, evaluată prin nivelurile de ALT, AST și scorurile histopatologice (HAI).

Concluzii

Studiul demonstrează că izoflavonele din soia reglează metabolismul genipozidei prin modularea microbiomului intestinal și a activității enzimelor cheie (β-GC, SULT). Lactobacillus spp., al cărui nivel este crescut prin dieta bogată în soia, reprezintă o țință promițătoare pentru prevenția hepatotoxicității indusă de genipozidă. Aceste descoperiri susțin integrarea strategiilor alimentare personalizate în utilizarea sigură a remediilor naturale și pot deschide perspective pentru dezvoltarea de terapii adjuvante bazate pe microbiomul intestinal.