Sarcina si boala epileptica

Problemele in sarcina la femeile care asociaza si conditii convulsive/epilepsie cuprind:

• riscul de malformatii fetale
• avortul
• decesul perinatal
• cresterea frecventei convulsiilor.

La femeile gravide, volumul distributiei si metabolismul hepatic sunt crescute, fapt observat la aproximativ 17-33% dintre sarcini. Folosirea agentilor antiepileptici este asociata cu un risc mare de malformatii fetale in timpul sarcinii. Cand este tratata femeia gravida cu epilepsie, trebuie atent pus in balanta riscul cresterii frecventei convulsiilor versus riscul folosirii antiepilepticelor. (4)

Anomaliile congenitale fetale

Au fost descrise malformati si sindroame caracteristice fenitoinei, fenobarbitalului, primidonei, valproatului, carbamazepinei si trimethadionei. Totusi, similaritatile exista intre anomaliile congenitale cauzate de antiepileptice. Studiile mai vechi indica faptul ca femeile cu epilepsie insarcinate au un risc crescut de malformatii fetale, chiar si fara administrarea antiepilepticelor. Totusi, o revedere sistematica a datelor nu a descoperit nicio diferenta majora statistic a tipurilor de malformatii printre pacientele cu epilepsie cu sau fara terapie antiepileptica. (2)

Majoritatea datelor din literatura de specialitate sugereaza ca folosirea antiepilepticelor, chiar si in monoterapie, in primul trimestru este asociata cu cresterea de 2-5 ori a malformatiilor majore. In cazul carbamazepinei, lamotriginului, acidului valproic sau a monoterapiei cu fenobarbital riscul de malformatii congenitale majore creste paralel cu cresterea dozei terapeutice. Antiepilepticele mai vechi, cum sunt valproatul si fenobarbitalul sunt asociate cu un risc mai mare de malformatii majore fata de cele mai noi, precum levetiracetamul si lamotriginul. Comparat cu o populatie de referinta, topiramatul este asociat cu un risc mai mare de despicatura a buzei (buza de iepure). (5)

Mai multe studii sustin o crestere a ratei malformatiilor in cazul folosirii politerapiei antiepileptice. Cresterile specifice ale frecventelor anomaliilor congenitale observate la nou-nascutii mamelor cu epilepsie cuprind o crestere de 4 ori a riscului de despicatura a buzei si de 4 ori a riscului de anomalii cardiace. Este observata si o crestere a ratei defectelor de tub neural la nou-nascutii pacientelor cu epilepsie care folosesc carbamazepina sau acid valproic. Studiile de lunga durata asupra neurodezvoltarii arata frecventa crescuta a electroencefalogramei anormale, a intarzierii dezvoltarii neurologice la copii si un indice scazut al inteligentei. (1)

Fenitoina

Sindromul hidantoinei fetale a fost descris prima data in 1973 de catre Loughanan si consta dintr-un spectru de anomalii, incluzand:

• anomaliile craniofaciale
• hipoplazia distala digitala
• faldurile epicanthice
• hipertelorism
• urechi inserate inferior
• intarziere a dezvoltarii.

Dintre copiii nascuti din mame care au folosit fenitoina in timpul sarcinii, 10-30% au prezentat anumite caracteristici ale sindromului, cel mai adesea hipoplazia distala digitala. Totusi, putini copii expusi la monoterapie manifesta intreaga constelatie de anomalii. (7)

Fenobarbitalul si primidona

Copiii expusi la fenobarbital prezinta multe dintre anomaliile regasite la copiii cu sindromul hidantoinei si sindromul alcoolismului fetal. Mai mult, multi dintre acesti copii descrisi intial ca avand sindromul hidantoinei, au fost expusi si la fenobarbital. Primidona este metabolizata in fenobarbital, astfel multe dintre efectele sale asupra fetusului sunt similare. In 1979 a fost facuta o descriere specifica a unei posibile embriopatii specifice primidonei, care cuprinde:

• frunte hirsuta
• radacina nazala groasa
• filtrum lung
• nari in anteversie. (5)

Acidul valproic

Un sindrom cu anomalii craniofaciale specifice si degete lungi, subtiri cu unghii hiperconvexe, a fost descris la copiii expusi la acid valproic in timpul sarcinii. Asocierea defectelor de tub neural cu folosirea acidului valproic numara 1-2% dintre nou-nascuti, de 20 de ori mai mult fata de populatia normala.

In studiile in care a fost comparat acidul valproic cu carbamazepina, acidul valproic pare a fi asociat cu un risc mai mare de malformatii congenitale majore, cat si de intarziere in dezvoltare si inteligenta verbala scazuta. (2)

Carbamazepina

In 1989 a fost descris un sindrom care include anomalii craniofaciale si unghii hipoplazice la copiii expusi la carbamazepina monoterapie in utero. Carbamazepina mai este asociata si cu un risc crescut al defectelor de tub neural la 1% din nasteri. Monoterapia cu carbamazepina in primul trimestru de sarcina produce malformatii fetale specifice spinei bifida, totusi riscul este mai mic decat in cazul acidului valproic. In plus, carbamazepina mai este asociata si cu un risc crescut de anomalii cardiace, recomandandu-se o ecocardiograma fetala la 20-22 de saptamani de gestatie. (4)

Gabapentin, lamotrigin, felbamat, topiramat si axcarbazepina

Aceste anticonvulsivante moderne nu au fost studiate indeajuns in sarcina. Cateva studii asupra expunerii in utero nu au raportat efecte asupra fatului. Totusi valproatul controleaza convulsiile mult mai bine decat majoritatea acestor noi antiepileptice. Astfel, trebuie reconsiderate riscurile si beneficiile dintre anomaliile congenitale si controlul convulsiilor la femeile gravide cu epilepsie. Noile anticonvulsivante au in general un profil farmacokinetic mai bun si nu sunt metabolizate la teratogeni cunoscuti. Toti acesti agenti antiepileptici traverseaza placenta si trec in laptele matern. (6)

Mecanismele teratogeniei

Mecanismele teratogenice in cazul administrarii antiepilepticelor nu au fost clar explicate. Fenobarbitalul, primidona si fenitoinul actioneaza ca antagonisti ai folatului, astfel deficitul de folat creste numarul malformatiilor congenitale, in special ale tubului neural; administrarea folatului inainte de nastere face parte din profilaxia malformatiilor congenitale. (1)

Deoarece toate antiepilepticele au un mecanism central similar pentru a controla convulsiile, o cale comuna care este intrerupta in timpul embriogenezei poate conduce la similaritatile sindroamelor descrise, motiv pentru care se observa un efect aditiv in politerapie.

Studiile asupra teratogeniei, in special in cazul sindromului hidantoinei fetale, indica o predilectie genetica pentru generarea epoxidelor. Aceste anomalii au fost observate mai frecvent la copiii a caror activitate a epoxid hidroxilazei se afla la o treime din valoarea de referinta. Au fost observate si anomalii la copiii cu activitate scazuta a epoxid hidroxilazei, care au fost expusi la carbamazepina. (7)

Controlul clinic al riscului teratogenic

Deoarece expunerea la mai multe antiepileptice pare a fi mai teratogena decat monoterapia, pacientele cu epilepsie insarcinate sunt sfatuite sa treaca la un singur antiepileptic inainte de conceptie si sa ramana la cea mai mica doza posibila. Schimbarea cu un antiepileptic mai nou poate oferi un risc fetal/embrionic mai mic. Pacientele care nu au avut convulsii timp de 2-5 ani pot incerca intreruperea antiepilepticelor inainte de conceptie. (4)

Acidul valproic

Deoarece datele indica faptul ca valorile plasmatice mari ale acidului valproic pot fi mai teratogene, acest medicament trebuie dozat de 3-4 ori pe zi fata de dozarea standard de 2 ori pe zi la pacientele la care valproatul este considerat esential.

Folatul

Suplimentarea folatului s-a dovedit a diminua numarul defectelor de tub neural la pacientele fara epilepsie si numarul anomaliilor congenitale la femeile cu epilepsie. De aceea, toate femeile cu tratament antiepileptic si in special cele care necesita acid valproic sau carbamazepina, trebuie sfatuite sa inceapa suplimentarea cu acid folic inainte de conceptie. (3)

Factorii de coagulare dependenti de vitamina K

Exista rapoarte care indica cresterea riscului hemoragiilor spontane sugerand inhibitia factorilor de coagulare dependenti de vitamina K secundar cresterii metabolismului vitaminei K si a inhibitiei transportului placentar al vitaminei dupa folosirea antiepilepticelor. Pacientelor gravide cu terapie antiepileptica li se recomanda suplimentarea vitaminei K la sfarsitul sarcinii. (3)

Frecventa convulsiilor

Convulsiile tonico-clonice generalizate in timpul sarcinii pot conduce la traumatisme materne. Daca traumatismele materne implica abdomenul, exista riscul de ruptura a placentei ducand la hipoxie fetala sau deces. Riscul de aspiratie materna poate conduce la hipoxia mamei si hipoxia fatului.

Studiile arata ca frecventa convulsiilor creste cu 33% in timpul sarcinii. Au fost propuse cateva posibile etiologii. Cresterea metabolismului renal si hepatic al antiepilepticelor, cresterea volumului de distributie si modificarile proteinelor transportoare din ser afecteaza nivelul circulant al antiepilepticelor. Stresul accentuat, modificarile hormonale si lipsa de somn din timpul sarcinii cresc frecventa convulsiilor. (7)

Nivelul circulant crescut al estrogenului in sarcina creste functia enzimelor P-450, ducand la un metabolism mai alert al antiepilepticelor. De asemenea, creste functia renala in timpul sarcinii cu 50% crestere a clearance-ului creatininei, afectand metabolismul carbamazepinei, primidonei si a benzodiazepinelor. Scaderea albuminei creste componenta libera a antiepilepticelor in ser.

Nivelul crescut al estrogenului si progesteronului in sarcina are un impact direct asupra activitatii convulsive. Estrogenul s-a dovedit a fi epileptogen. Invers, progesteronului pare a avea efect antiepileptic, iar femeile cu tulburari convulsive au mai putine convulsii in faza luteala a ciclului menstrual.

Mai rar, unele paciente pot prezenta prima convulsie in timpul sarcinii, fiind rezultatul unei epilepsii gestationale adevarate, un sindrom convulsiv rar care se manifesta doar in timpul graviditatii. (3)

Nasterea si travaliul

Tratarea unei paciente cu epilepsie in timpul travaliului si a nasterii trebuie sa cuprinda o pregatire si monitorizare atente. Se va verifica nivelul antiepilepticelor in ser dupa internare. Daca nivelul este mic, pacientelor li se poate administra extra doze sau pot fi trecute pe benzodiazepine intravenos, desi acestea pot determina depresie respiratorie mamei si fatului.

Rar, o pacienta poate dezvolta convulsii continue in timpul sarcinii si a travaliului. Cand acestea au o durata de peste 30 de minute, fiind o convulsie continua sau absenta recuperarii complete intre convulsii, se pune diagnosticul de status epilepticus. Protocolul tratarii statusului epileptic este similar cu cel al oricarei convulsii, folosind benzodiazepine, fenitoina si mai rar, fenobarbital. (2)

In acest caz, se poate monitoriza fatul. Daca rezultatele testarilor efectuate asupra fatului nu sunt pozitive, se va incerca resuscitarea intrauterina. Daca semnele vitale ale fatului nu sunt bune iar convulsiile nu sunt controlate usor, se va administra un agent blocant neuromuscular cu efectuarea urgenta a cezarienei. (6)

Prognosticul sarcinilor care asociaza epilepsie

Prognosticul pe termen lung arata un IQ mai mic si intarzierea dezvoltarii pentru copiii mamelor cu convulsii. Fetusul are un risc crescut de a dezvolta malformatii congenitale, in mod special:

• despicaturi faciale
• anomalii cardiace
• defecte ale tubului neural.

Totusi, cu tratament mai mult de 90% dintre pacientele epileptice au o sarcina fara complicatii. (1)