Scleroza tuberoasă (hamartomatoză sistemică multiplă ereditară, boala Bourneville sau maladia Pringle)

Cunoscută sub numeroase denumiri precum: boala Bourneville, hamartomatoză sistemică multiplă ereditară sau maladia Pringle, este o afecțiune genetică multisistemică fiind caracterizată de apariția de tumori benigne cerebrale, renale, cardiace, pulmonare, oculare și cutanate. Aspectul anatomopatologic al tumorilor cerebrale este similar cu cel al tuberculilor de cartofi, de aici provenind denumirea de „scleroză tuberoasă”. Formațiunile tumorale sunt cel mai des localizate la nivel cerebral și cutanat (mai mult de 90% din cazuri) dar pot afecta orice alt organ sau sistem de organe.

Triada clasică de simptome a lui Vogt sau complexul sclerozei tuberoase cuprinde: epilepsie, retard mental și adenoame sebacee.

Epidemiologie

Este o boală relativ rară, fiind raportat 1 caz la 8.000- 12.000 de nașteri.
Complicațiile neurologice reprezintă cea mai comună cauză de deces datorită epilepsiei neresponsive la tratament și astrocitoamelor subependimare gigante (SEGA) ce asociază frecvent hidrocefalie. O a doua cauză de mortalitate o reprezintă complicațiile renale date de agiomiolipoame care prin creșterea lor constantă duc în timp la distrugerea parenchimului renal și la hemoragii retroperitoneale.
Scleroza tuberoasă poate fi diagnosticată la orice vârstă. Poate fi cauza epilepsiei, autismului sau stopului cardiac la nou-născuți și copii iar odată cu înaintarea în vârstă poate cauza insuficiență respiratorie, insuficiență renală și manifestări cutanate. Afectarea neurologică nu este obligatorie, sau poate avea o evoluție lentă, și manifestare tardivă, simptomele renale, respiratorii și cutanate putând apărea și la persoane normale din punct de vedere neurologic.

Etiologie și morfopatologie

Scleroza tuberoasă este o hamartomatoză cu transmitere autozomal-dominantă cauzată de mutații ale genelor TSC1 și TSC2 care codifică hamartina și tuberina, proteine responsabile de proliferarea celulară prin acțiunea lor ca factori de supresie a creșterii tumorale. Deficitul acestora conduce la apariția celor 3 tipuri de tumori ce caracterice acestei afecțiuni:
Hamartia = grup de celule displazice cu organizare anarhică, similare cu țesutul din care se dezvoltă. Nu se multiplică mai rapid decât celulele normale ale organului afectat (ex. Tumorile cerebrale sub formă de tubercul numite tuberi corticali)
Hamartomul = grup de celule displazice cu capacitate de multiplicare excesivă care formează tumori benigne (ex. Rabdomiom cardiac, angiomiolipom renal)
Hamartoblastom = tumoră malignă derivată din hamartom, foarte rar întâlnită în cadrul acestei boli

Fiziopatologie

Hamartina și tuberina sunt responsabile de supresia creșterii și diviziunii celulare în momentul în care aceste două fenomene se produc excesiv. Lipsa celor două proteine duce la multiplicarea anarhică și necontrolată a celulelor și predispune la formarea de tumori benigne care afectează toate cele 3 straturi germinative embrionare producând: leziuni cutanate și viscerale (adenom sebaceu, rabdomiom cardiac, angiomiolipom renal) și leziuni ale sistemului nervos central (hamartoame corticale, hamartoame ale pereților ventriculari și astrocitoame gigante subependimale).

Semne si simptome

Scleroza Tuberoasă este dificil de diagnosticat întrucât doar 1/3 din pacienți manifestă simptomele triadei Vogt. Aproximativ 50% din pacienți nu prezintă nici epilepsie, nici retard mental, diagnosticul făcându-se în genere la vârsta adultă doar pe baza manifestărilor renale, cutanate sau pulmonare.
Simptomatologia cuprinde:

Afectarea sistemului nervos central devine cel mai frecvent manifestă la nou-născuți și în copilărie. 50% din pacienți prezintă retard mental cu dificultăți de învățare, înțelegere și adaptare la mediul social. 60% dintre pacienți se încadrează în criteriile de diagnostic pentru autism. Epilepsia poate fi prezentă încă de la naștere sau debutează în primul an de viață înaintea apariției leziunilor cutanate specifice. Este frecvent confundată cu convulsiile febrile. Cauza cea mai frecventă a convulsiilor o reprezintă astrocitomul gigant subependimar dezvoltat frecvent de-a lungul foramenului Monro care conduce la dilatarea pereților ventriculilor cauzând convulsii, greață vărsături și hidrocefalie. Tumorile cerebrale duc la atrofia nervilor și țesutului de susținere și la scleroza difuză a encefalului.

Afectare cutanată
Adenoamele sebacee faciale apar ca o plajă de pete sau macule roșietice dispuse sub formă de fluture pe obraji și bărbie. Apar cel mai frecvent la adolescenți.
Maculele hipomelanice (în confetti) - zone lipsite de melanină și apar la suprafața pielii sub forma unor pete de culoare deschisă, în contrast cu aspectul normal al pielii. Sunt singurul semn al sclerozei tuberoase vizibil de la naștere.
Petele Shagreen- placă ușor elevată, gălbuie, aspră la palpare similar cu pielea tăbăcită, localizată în regiunea lombo-sacrată
Tumoretele Koenen cu diametrul de 3-4 mm apar subunghial sau periunghial după pubertate
Petele cafe au lait și albinismul parțial pot fi de asemenea prezente.

Afectare renală - angiomiolipoame - cauză frecventă de hematurie, dureri în flanc și hemoragie retroperitoneală la vârsta adultă. Boala rinichiului polichistic apare postnatal sau în prima copilărie cauzând hipertensiune arterială renală și insuficiență renală.

Afectare pulmonară - tipică decadelor de vârstă 2 și 3 cu: dispnee, pneumotorax, chilotorax și frecvent confundată cu emfizemul pulmonar la pacienții fumători.

Afectare cardiacă - sub formă de rabdomioame (tumori ale țesutului muscular striat) care apar din a doua jumătate a vieții intrauterine și în general regresează după naștere dar poate și persista fiind cauzatoare de aritmii. Complicațiile cardiace sunt specifice primului an de viață. Rabdomiomul poate fi detectat ecografic din saptămâna 20 a vieții intrauterine fiind o tumoră foarte rară pe baza căreia se poate stabili diagnosticul de scleroză tuberoasă, mai ales dacă există antecedente heredo-colaterale.

Afectare oculară- hamartom astrocitar (leziune retiniană), coloboma, angiofibrom al pleoapei, edem papilar.

Afectare dentară și gingivală - carii, fibroame gingivale

Diagnostic

Criterii majore de diagnostic:

• Angiofibroame faciale sau ale frunții
• Fibroame unghiale sau periunghiale
• Cel puțin 3 macule hipomelanice
• Pete Shagreen
• Multiple hamartoame nodulare retiniene
• Tuberi corticali și scleroză difuză a encefalului
• Noduli subependimali
• Astrocitoame celulare gigante subependimare
• Rabdomioame cardiace
• Limfangioleiomiomatoză
• Angiomiolipoame renale

Criterii minore de diagnostic

• Cavități multiple în smalțul dentar (carii)
• Polipi rectali hamartomatoși
• Chisturi osoase confirmate radiologic
• Hamartoame non-renale confirmate histopatologic
• Pată acromică retiniană
• Chisturi renale multiple
• Pete cutanate în confetti
• Extensia radială a substanței albe cerebrale- confirmare radiologică
• Fibroame gingivale

Diagnosticul cert de scleroză tuberoasă se enunță dacă pacientul îndeplinește două criterii majore sau un criteriu major și două minore.
Diagnostic probabil - 1 criteriu major + 1 criteriu minor
Diagnostic posibil - 1 criteriu major sau două criterii minore

Diagnostic diferențial
- neurofibromatoză, sindromul von Hippel- Lindau, alte tumori cerebrale, epilepsie, sindrom West, angiomlipoame izolate, limfangioleiomiomatoză izolată, vitiligo, acnee vulgară, fibromatoza digitală infantilă

Explorări paraclinice
Teste genetice și testarea prenatală - specificitate 75-80% de evidențiere a mutației. Un test genetic negativ nu exclude diagnosticul de scleroză tuberoasă, mai ales dacă pacientul se încadrează în criteriile de diagnostic

Teste imagistice
CT sau RMN cerebral- identificarea astrocitoamelor celulare gigante subependimare înainte de apariția hidrocefaliei precum și identificarea tuberilor corticali și malformațiilor vasculare. RMN este superior CT în detecția astrocitoamelor, tuberilor corticali și anomaliilor vasculare. CT detectează cu mare fidelitate depunerile de calciu de la nivel cerebral.
Ecografie renală- detecția angiomiolipoamelor și chisturilor renale. Chisturile renale de mici dimensiuni și angiomiolipoamele devin evidente în general după pubertate, deci pentru detecția lor la vârste mici este necesar RMN-ul.
Ecocardiograma- identificarea rabdomioamelor cardiace, disfuncției sistolice ventriculare, anomaliilor de kinetică a pereților și anomaliilor valvulare
Electroencefalograma- la pacienții care prezintă convulsii
Electrocardiograma- detecția aritmiilor

Tratament

Individualizat, în funcție de leziunea vizată:

• Îndepărtarea chirurgicală a tumorilor de la nivelul sistemului nervos central în caz de creștere sau agravare a simptomatologiei
• Drenajul cerebral al hidrocefaliei
• Anticonvulsivante pentru tratarea spasmelor epileptice (Vigabatrin) însă crizele pot fi rezistente la tratament și se optează pentru soluția neurochirurgicală
• Intervenție chirurgicală în cazul angiomiolipoamelor renale cu risc de hemoragie
• Excizia chirurgicală a tumorilor cardiace simptomatice
• Laser-terapia, electrocauterizarea sau excizia chirurgicală a tumoretelor cutanate

Prognostic

Depinde de localizarea formațiunilor tumorale și severitatea simptomelor. Pentru pacienții cu afectare severă renală și pulmonară prognosticul este rezervat, decesul putând surveni prin insuficiență renală, hemoragie retroperitoneală sau insuficiență respiratorie. De asemenea prognosticul este rezervat pentru pacienții cu leziuni ale sistemului nervos central și epilepsie severă rezistentă la tratament precum și pentru cei cu astrocitom gigant nerezecabil chirurgical care în timp conduce la hidrocefalie și hipertensiune intracraniană. Cauze frecvente de deces sunt și complicațiile cardiace.
Pacienții cu leziuni cutanate și cu tumori care se pretează la tratament chirurgical au un prognostic excelent, aceștia putând avea o viață normală.