Sindromul Marfan

Sindromul Marfan este o afecțiune genetică des întâlnită care afectează țesutul conectiv. Afectează sistemul cardiovascular, dezvoltarea scheletală și analizatorul vizual. Se transmite autosomal dominant și apare un caz la 10.000 sau 20.000 de indivizi. Prevalența sa este totuși dificil de determinat deoarece manifestările sale devin evidente odată cu vârsta și unele apar în mod normal în rândul populației. Simptomele sunt extrem de variate și pot afecta și alte sisteme ale organismului, pe lângă cele enumerate mai sus. În ultimii 20 de ani s-a produs modificări și la nivelul criteriilor de diagnostic al acestui sindrom, modificări ce au rezultat ca unele condiții inițial clasificate ca sindrom Marfan să fie recunoscute ca entități separate: homocisteinuria sau sindromul Loeys-Dietz. Afectează ambele sexe în mod egal. Aproximativ 75% dinte pacienții cu sindrom Marfan au în antecedentele familiale această boală, iar 25% au mutații de novo. [1]

Etiologie

Sindromul Marfan este o boală genetică cu transmitere autosomal dominantă caracterizată prin penetranță înaltă (toți purtătorii genei vor dezvolta această afecțiune) și o heterogenitate fenotipică marcată.
Majoritatea cazurilor de sindrom Marfan sunt cauzate de o mutație la nivelul genei FBN1 la nivelul cromozomului 15 (15q21.1). Fibrilina-1 este o glicoproteină matriceală care are o distribuție des întâlnită la nivelul țesutului elastic și non-elastic. Monomerii săi se asociază pentru a forma macroagregate extracelulare, numite microfibrile, care formează fibrele elastice. La nivelul acestei gene s-au descoperit până la 1000 de mutații diferite. Deși nu există o corelație directă, s-a observat că mutațiile la nivelul exonilor 24–32 tind să prezică existența unei manifestări clinice mai severe. Majoritatea mutațiilor la nivelul genei FBN1 sunt mutații la nivelul unui singur aminoacid din totalul de 2.871 de aminoacizi care intră în structura proteinei. De obicei zona afectată este zona factorului de creștere epidermal și afectând reziduurile de cisteină și aminoacizi implicați în legarea intra-celulară a calciului. Alte efecte la nivelul structurii proteinelor sunt descrise: alterarea structurii secundare, secreția întârziată sau susceptibilitatea crescută la proteaze (sunt distruse mai ușor).
Mutațiile la nivelul receptorului TGF-β pot genera sindromuri Marfan-like. Receptorul TGF-β este un heterodimer care apare mutat la pacienți și cu sindromul Loeys-Dietz și la anumiți pacienți cu antecedente de anevrism în familie și disecție aortică. [1]

În sindromul Marfan, pacienții prezintă numeroase anomalii la nivelul stratului medial al aortei. Printre acestea se află fragmentarea laminei vasculare, dezorganizarea structurii normale și înlocuirea sa cu un material bazofilic compus din glucozaminoglicani. Datorită mutațiilor la nivelul FBN 1 se produce astfel o dilatare progresivă a peretelui aortic, datorită sintetizării anormale a moleculelor de fibrilină sau datorită insuficienței de fibrilină. Insuficiența de fibrilină explică și alte manifestări ale acestui sindrom, deoarece duc la hiperlaxitate ligamentară. Totuși această insuficiență nu explică și celelalte manifestări clinice ale acestui sindrom, cum ar fi creșterea disproporționată a oaselor lungi sau modificări la nivelul valvei mitrale. [1]

În prezent se consideră că manifestările variate ale sindromului Marfan sunt rezultatul unei anomalii în homeostazia matricei extracelulare, la nivelul căreia forme reduse sau mutante de fibrilină-1 duc la degradarea proprietăților mecanice ale țesuturilor, o activitate crescută a TGF- β și scăderea interacțiunilor inter-celulare. Homeostazia anormală se traduce cu remodelarea peretelui vascular, caracterizată printr-o elastoliză exagerată (distrugerea fibrelor elastice) datorită hipersecreției metaloproteinazelor (MMP-2, MMP-9). S-a descoperit că la nivelul țesutului muscular neted din peretele vascular celulele intră în stadiul de moarte celulară, acesta ducând la necroza cistică medială. [1]

Simptomatologie

Persoanele cu sindromul Marfan sunt de obicei înalte, cu membre lungi și degete arachnoide (problemă numită arahnodactilie). Lungimea brațelor întinse este mai mare decât înălțimea lor.

Pacienții au următoarele caracteristici clinice:

• pacientul prezintă pectus excavatum (sternul este înfundat) sau pectus carinatum (sternul este proeminent, asemănător anatomiei păsărilor);
• platfus;
• bolta palatină ogivală (foarte adâncă) și dizarmonii dento-alveolare prin înghesuire;
• hipotonie musculară;
• hiperlaxitate ligamentară (totuși articulația cotului poate fi mai puțin flexibilă);
• deficiențe de învățare;
• dislocarea cristalinului sau modificarea poziției sale normale;
• miopie;
• micrognație (mandibula este subdezvoltată) sau retrogranție);
• scolioză;
• dolicocefalie;
• hipoplazie malară [1][2]

Pentru ca un pacient să primească diagnosticul de sindrom Marfan, trebuie să întrunească patru criterii majore de diagnostic, coroborate cu prezentarea clinică a pacientului și cu antecedentele sale familiale:

• dilatarea aortei ascendente cu sau fără regurgitație și cu implicarea minimă a sinusurilor Valsalva;
• disecția aortei ascendente;
• cristalin ectopic;
• ectazia durală la nivel lumbosacral;
• patru până la opt caracteristici scheletale tipice. [3]

Alte criterii minore sunt:
- prolapsul valvei mitrale
- dilatarea arterei pulmonare, în absența stenozei valvulare sau periferice sau a oricărei alte cauze clinice evidente la pacienți mai tineri de 40 de ani;
- calcificarea valvei mitrale la indivizi sub vârsta de 40 de ani;
- dilatarea sau disecția aortei descendente toracice sau abdominale la indivizi sub vârsta de 50 de ani;
- cornee anormal de plată;
- iris hipoplazic sau musculatura ciliară hipoplazică;
- pneumotorax spontan;
- vergeturi care nu sunt rezultatul sarcinii sau modificărilor marcante în greutate sau ale stresului;
- hernie recurentă. [1]

Un criteriu major de diagnostic este prezența unui alt caz în familie, în antecedente sau la nivelul rudelor de gradul întâi. [3]

Complicațiile pot include:

• regurgitație aortă;
• ruptură aortică;
• endocardită bacteriană;
• anevrism aortic disecant;
• insuficiență cardiacă;
• prolapsul valvei mitrale; [2]

Examene paraclinice

Examenele paraclinice sunt indicate individual pentru fiecare pacient în parte pentru stabilirea fenotipului. Lista următoare nu este indicată pentru fiecare pacient, dar totuși dacă este posibil examinarea clinică ar trebui să cuprindă:

- radiografie a coloanei vertebrale pentru a stabili gradul de scolioză;
- un examen RMN (rezonanță magnetică) sau CT (computer tomograf) pentru a stabili gradul de ectazie durală. Examenul RMN nu este indicat persoanelor cu pacemaker. Ectazia durală apare la 62 până la 82% dintre cazuri. Este de obicei asimptomatică dar poate cauza compresie nervoasă, migrene cauzate de hipotensiune intracranială sau poate mima abdomenul acut.
- examenul oftalmologic;
- evaluarea cardiologică pentru a evalua exact gradul de dilatație al aortei;
- măsurători exacte ale greutății și înălțimii pentru a calcula suprafața corporală a pacientului și a stabili modificările fenotipice ale scheletului;
- examenul urinei pentru a exclude homocisteinuria;
- cariotipul (formula ce descrie numărul cromozomilor) pentru a exclude sindromul Klinefelter la pacienții cu predominant modificări scheletale;
- screening-ul familiei prin electrocardiograme și examinare oftalmologică [4]

Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial se face cu:
- arahnodactilia congenitală. În acest caz pacientul nu prezintă modificări oftalmologice. Gena afectată este FBN-2
- sindromul Loeys-Dietz de tip I care se caracterizează prin afectarea TGFBR1 și 2 și pacientul prezintă hipertelorism și sinostoză craniană, despicături labio-maxilo-palatine și predispoziție crescută pentru anevrisme;
- sindromul Loeys-Dietz de tip II, care nu prezintă manifestări faciale dar afectează aceleași gene precum cel de tip I;
- sindromul Ehlers-Danlos care se caracterizează prin hiperelasticitate tegumentară și ligamentară, piele fină, fragilă și translucentă;
- sindromul Shprintzen–Goldberg care afectează la rândul lui gena FBN1 dar care prezintă o expresie mai accentuată la nivel scheletal prin: sinostoza craniană severă, hipoplazie mandibulară și maxilară, retard mintal și arahnodactilie; [1]

Tratament

Tratamentul afectărilor cardiace implică supravegherea ecografică a tuturor indivizilor afectați. Frecvența depinde de fiecare individ în parte și trebuie stabilită împreună cu medicul cardiolog. Bazat pe studii actuale, utilizarea beta-blocantelor rămâne prima linie de tratament (cu excepția contraindicațiilor, precum pacienții astmatici) pentru dilatația aortică. Beta blocantele sunt indicat și la copii dacă există un diagnostic clar de sindrom Marfan, sau dacă se cunoaște existența unei mutații la un copil fără simptomatologie clinică, dar care prezintă rude de gradul I afectate. Nu există totuși un studiu care să demonstreze efectul profilactic al beta-blocantelor administrate înaintea apariției clinice a dilatației aortice. Dacă beta-blocantele sunt contraindicate se recomandă verapramilul sau inhibitori ai enzimei de conversie (IEC). Pe lângă aceștia Losartanul a demonstrată o efectivitate crescută în tratamentul adulților cu sindromul Marfan progresiv. Totuși în studiul pe termen lung al unui grup de copii, după 4 ani de tratament cu losartan s-a constatat o reducere semnificativă a dilatației aortice. [4]
În cazul disecției aortice există o mortalitate intra-operativă de aproximativ 20% pentru disecția acută. Pacienții care suferă de disecție aortică au un pronostic de viață redus pe termen lung, cu șanse de supraviețuire de 50 – 75% în următorii 10 ani. această rată de supraviețuire subliniază necesitatea operației profilactice înaintea apariției disecției. Se recomandă în prezent intervenția chirurgicală la pacienții care prezintă un diametru aortic mai mare de 5 centimetrii. Se mai recomandă la pacienții cu un diametru aortic de 4, 5 centimetrii, dar care prezintă cazuri de sindrom Marfan în antecedentele heredo-colaterale, mai ales dacă dilatarea prezintă o progresie rapidă de aproximativ 5 până la 10 milimetrii pe an sau dacă este concomitentă cu insuficiența aortică. Post-operație este necesară evaluarea periodică pentru a decela apariția altor posibile anevrisme sau decelarea celor deja existente. Pe măsură ce pacientul devine mai stabil se recomandă creșterea intervalului de evaluare. [4]

Tratamentul afectărilor la nivel ocular presupun examinarea oftalmologică a tuturor indivizilor afectați. Se mai recomandă și măsurarea presiunii intraoculare periodică pentru a preveni glaucomul. [4]

Tratamentul scoliozei progresive este indicat prin fuziunea vertebrelor sau prin metode de contenție fixă a poziției coloanei vertebrale. La copii este indicată o radiografie a pumnului pentru a măsura vârsta osoasă corectă și de a estima gradul de creștere final. Această radiografie evaluează necesitatea apelării la un endocrinolog pentru terapie hormonală dacă înălțimea estimată la finalul perioadei de creștere este inacceptabilă. [4]

Tratamentul simptomelor pulmonare implică diagnosticul și tratamentul pneumotoraxului spontan. La orice pacient cu sindrom Marfan care prezintă dureri toracice acute, asociate cu dispnee sau cianoză trebuie luat în considerare apariția unui pneumotorax. Schimbările de tip emfizematos apar rar, și puțini pacienți dezvoltă afectări pulmonare progresive sau necesită transplant de pulmon sau inimă. [4]

Tratamentul ectaziei durale este mai mult simptomatic, deoarece neurochirugia ”decompresivă” nu ameliorează simptomele și se recomandă evitarea ei. [4]

Consultanța viitorilor părinți care sunt afectați de sindromul Marfan ar trebui să includă o discuție completă asupra riscurilor și beneficiilor unei sarcini și discuția alternativelor (ligatura trompelor uterine, adopția, mamele surogat). Dacă totuși se ia decizia conceperii unui copil, perioada de sarcină trebuie tratată ca o perioadă de risc crescut. O evaluare medicală amănunțită este recomandată înaintea sarcinii inclusiv ecocardiograma inimii și a întregii aorte. Femeile cu o dilatație aortică mai mică de 4 centimetrii înainte de sarcină și naștere au un risc relativ scăzut al apariției unei disecții aortice sau a unei modificări rapide a diametrului aortic în timpul sarcinii sau travaliului. Pentru aceste femei evoluția este aceeași fie că aleg o naștere naturală sau o naștere prin cezariană. În timpul sarcinii au un risc de 1% de disecție aortică, endocardită sau insuficiență cardiacă congestivă pe durata sarcinii. Femeile care prezintă un diametru aortic de mai mare de 4 centimetrii prezintă un risc mai crescut (de până la 10%) de disecție aortică, risc care crește proporțional cu diametrul aortic. Riscul la un diametru aortic mai mare de 5 cm este foarte mare și o sarcină este dificil de justificat. Evaluarea ecocardiografică se recomandă la fiecare 6 până la 8 săptămâni în timpul sarcinii și timp de 6 luni post-partum la femeile cu diametre aortice până în 4 centimetrii. În timpul travaliului se recomandă evitare manevrelor Valsalva și se recomandă anestezia epidurală. Dacă pacienta prezintă ectazie durală moderată sau severă nu se recomandă anestezia epidurală. [4]

Membrii familiei care sunt asimptomatici trebuie testați. Dacă o mutație a genei FBN 1 în context familial a fost identificată este recomandată testarea la copii pentru a stabili pe cei cu risc de sindrom Marfan și pe cei care nu necesită supraveghere. [4]

Recomandări pentru pacienții cu sindrom Marfan

• evitarea sporturilor de contact pentru a evita riscul de a afecta aorta și ochii;
• activitățile cu efort susținut trebuie evitate pentru a nu supune aorta la stres;
• dacă totuși se alege un sport de contact, atunci el trebuie practicat cu moderație;
• alegerea unei activități plăcute care poate fi efectuată de 3 sau 4 ori pe săptămână, timp de 20 – 30 de minute;
• menținerea unui nivel aerobic (folosirea a 50% din capacitatea totală). Dacă pacientul este sub tratament de beta-blocante sau verapramil, pulsul trebuie menținut sunt 100 de bătăi pe minut. Dacă nu este pe tratament cu beta-blocante, pulsul poate fi menținut sub 110 bătăi pe minut;
• în activitățile zilnice pacientul nu trebuie să se sfiască să ceară ajutorul. Este recomandat folosirea picioarelor, pentru a proteja spatele atunci când se ridică obiecte grele și expirul în timpul acestui tip de activitate;
• evitarea flotărilor, ridicării de greutăți sau urcarea de pante foarte înclinate;
• evitarea activităților care implică schimbări bruște ale presiunii atmosferice precum scufundările datorită susceptibilității la pneumotoraxul spontan. [5]