Sindromul nefrotic la copil

Sindromul nefrotic reprezintă una dintre cele mai frecvente afecțiuni renale ale copilului și se caracterizează prin prezența proteinuriei (>40 mg/m²/h sau 1000 mg/m²/24 h sau un raport proteinurie/creatininurie > 2,0 mg/mg), hipoproteinemie (<6 g/dl) și hipoalbuminemie (<3 g/dl). Din punct de vedere clinic, sindromul nefrotic se caracterizează prin apariția edemelor, tulburărilor de coagulare, hiperlipidemiei și lipiduriei. (1-7)

Sindromul nefrotic ce apare în primele 3 luni de la naștere poartă denumirea de sindrom nefrotic congenital, fiind cauzat cel mai frecvent de mutații genetice ale podocitelor sau ale membranei bazale glomerulare și, mai rar, de infecții congenitale (infecție cu citomegalovirus, sifilis, toxoplasmoză). Sindromul nefrotic ce apare între 4 și 12 luni de la naștere poartă de numirea de sindrom nefrotic infantil. După vârsta de un an, sindromul nefrotic apărut poartă denumirea de sindrom nefrotic al copilului. (1-7)

Epidemiologie

Incidența sindromului nefrotic este de 1-7/100.000 copii/an, iar prevalența este de aproximativ 16 cazuri/100.000 copii. Se constată o prevalență mai mare a cazurilor de sindrom nefrotic la băieți decât la fete (2:1) la vârsta de sub 8 ani, iar la adolescenți raportul M:F este egal. Cel mai frecvent, vârsta de prezentare a copiilor este de 2 ani, iar până la 80% din totalitatea cazurilor de sindrom nefrotic al copilului apare înaintea vârstei de 6 ani. (1-7)

Etiologie

În funcție de vârsta de apariție, sindromul nefrotic se împarte în sindorm nefrotic congenital (0-3 luni), sindrom nefrotic infantil (4-12 luni) și sindrom nefrotic al copilului. Etiologia variază în funcție de vârsta de debut a sindromului nefrotic (tipul sindromului nefrotic).

Sindromul nefrotic congenital reprezintă tipul de sindrom nefrotic ce apare în primele 3 luni după naștere, fiind datorat cel mai frecvent unor mutații genetice. Aceste mutații au fost identificate pentru prima oară la copii finlandezi, iar de aici și denumirea de sindrom nefrotic de tip finlandez. Ulterior s-a constatat prezența sindromului nefrotic congenital și în cazul altor populații, dar incidența rămâne mai crescută în populația finlandeză. Cauzele sindromului nefrotic congenital sunt:

• mutații genetice: mutații ale genei NPHS1, glomeruloscleroză focală și segmentală cu transmitere autosomal recesivă ca urmare a mutației genei NPHS2, mutații ale genei WT1, mutații ale genei ce codifică β₂ laminina;
• sindroame genetice: sindrom Denys-Drash, sindrom Pearson, sindrom unghie-rotulă, sindrom Cockayne, sindrom Jeune;
• idiopatic: nefropatia cu leziuni minime, glomeruloscleroza focală și segmentală;
• infecții congenitale: sifilis, toxoplasmoză, infecție cu citomegalovirus.

Sindromul nefrotic ce apare între primele 4 și 12 luni de viață este definit ca sindrom nefrotic infantil. Majoritatea cazurilor (80%) sunt determinate de nefropatia cu leziuni minime. Alte forme histopatologice ce sunt întâlnite în acest interval de vârstă sunt glomeruloscleroza focală și segmentală și glomerulonefrita membranoproliferativă. Există și mutații genetice ce pot determina sindrom nefrotic infantil, până la 25% din totalitatea cazurilor sunt datorate de mutații la nivelul genei NPHS2. Aceste mutații pot fi moștenite sau pot apărea în mod sporadic la unii copii. Alte cauze ale sindromului nefrotic întâlnit la această categorie de vârstă sunt mutații autosomal dominante ale genelor WT1, α-actininei 4, CD2AP, TRPC6, PLCE1, LAMB2.

După vârsta de un an, sindromul nefrotic al copilului este idiopatic în majoritatea cazurilor, iar histopatologic se prezintă sub formă de glomerulonefrită cu leziuni minime, glomeruloscleroză focală și segmentală, glomerulonefrită membranoproliferativă, nefropatie membranoasă, boala membranelor bazale dense. Există și cauze secundare ale sindromului nefrotic apărut la copil după vârsta de un an:

• afecțiuni sistemice: lupus eritematos sistemic, purpura Henoch-Schönlein, nefropatie cu IgA, sarcoidoză, diabet zaharat;
• infecții virale: VHB, VHC, HIV, parvovirus B19;
• afecțiuni maligne: limfom Hodgkin, leucemii;
• afecțiuni metabolice: boala Fabry, glicogenoze, citopatii mitocondriale;
• medicamente: antiinflamatoare nesteroidiene, săruri de aur, D-penicilamina, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, rifampicină, sulfasalazină, litiu;
• alte cauze: obezitate, alergii alimentare. (1, 3, 4, 6, 7)

Fiziopatologie

Edemul reprezintă principala manifestare clinică a copiilor cu sindrom nefrotic și se datorează acumulării de lichid în spațiul intestițial. Edemele din sindromul nefrotic apar datorită a proteinuriei masive care duce la hipoalbuminemie, hipovolemie, iar pentru a contrabalansa efectele proteinuriei are loc activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron și eliberarea de hormon antidiuretic, care împreună vor stimula retenția de sodiu și apă la nivel renal. De asemenea, scăderea volumului intravascular duce la stimularea sistemului nervos simpatic cu efecte la nivel renal și la nivel cardiac.

Se consideră că apariția proteinuriei se datorează unui defect glomerular primar, a unor factori circulanți sau a unor anomalii imunologice. Podocitele reprezintă celule specializate implicate în procesul filtrare renală. Aceste celule emit prelungiri ce sunt atașate de membrana bazală glomerulară și sunt unite între ele prin joncțiuni celulare ce realizează o fantă de filtrare. La acest nivel se găsește nefrina, care este o moleculă cu sarcină electrică negativă. care previne apariția proteinuriei. Pierderea acestei molecule duce la apariția proteinuriei. Mutații ale genelor ce codifică nefrina duc la apariția sindromului nefrotic la copil.

În patogenia sindromului nefrotic la copil este implicată și prezența unor factori circulanți sistemici, lucru demonstrat în cazul pacienților cu glomeruloscleroză focală și segmentală la care se observă recurența proteinuriei după transplantul renal, iar plasmafereza duce la reducerea proteinuriei.

Se consideră că anomalii ale sistemului imun duc la apariția sindromului nefrotic. Medicația imunosupresoare reprezintă principala opțiune terapeutică la copiii cu sindrom nefrotic. De asemenea s-a constatat apariția proteinuriei la pacienții cu limfom Hodgkin, iar tratamentul chimioterapic a dus la remisiunea proteinuriei. (3, 4, 5, 6, 7)

Manifestări clinice ale sindromului nefrotic la copil

Majoritatea copiilor cu sindrom nefrotic prezintă clinic edeme inițial localizate la nivel periorbital, ulterior, odată cu severitatea proteinuriei și a hipoproteinemiei, edemele se extind cu localizare retromaleolară, scrotal, labial, penian, iar în cazuri avansate apare anasarca, cu edeme generalizate, ascită, revărsat pleural, revărsat pericardic. Anterior apariției edemelor pot fi prezente episoade de infecție ale tractului respirator superior. La pacienții cu ascită care instalează un sindrom dureros abdominal cu debut brusc, poate fi suspectată apariția peritonitei bacteriene spontane.

Pacienții cu sindrom nefrotic prezintă oligurie, iar urinile sunt spumoase. Oliguria persistentă poate duce la instalarea insuficienței renale acute ce complică evoluția sindromului nefrotic.

Sindomul nefrotic poate duce la apariția de multiple complicații precum:

• infecții, care reprezintă cele mai frecvente complicații ale sindromului nefrotic, apar ca urmare a pierderii proteinelor cu rol imunologic (IgG, molecule ale complementului) prin urină, dar și ca urmare a tratamentului imunosupresor. Mai frecvent sunt infecțiile bacteriene, iar Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae și Escherichia coli sunt cei mai frecvenți agenți patogeni implicați. Sediul infecției variază: infecție de tract urinar, pneumonie, peritonită, celulită, meningită.
• tulburările coagulării: datorită pierderii proteinelor cu rol anticoagulant prin urină, pacientul cu sindrom nefrotic prezintă un status hipercoagulant ce se manifestă prin tromboze. Cele mai frecvente sunt trombozele venoase și mai rar tromboze arteriale.
• tulburări endocrine: hipotiroidismul apare la copiii cu sindrom nefrotic datorită pierderii prin urina a thyroid-binding protein, iar datorită pierderii proteinei de legare a vitaminei D₃ acești copii prezintă valori scăzute ale vitaminei D.
• hiperlipidemie și aterogeneza: apar prin creșterea nivelului colesterolului plasmatic ca urmare a pierderilor urinare de proteine;
• insuficiența renală acută. (1-7)

Diagnostic

Diagnosticul sindromului nefrotic al copilului se pune pe baza elementelor clinice și a investigațiilor paraclinice. Determinarea semicantitativă a proteinuriei este o metodă ce se poate efectua în regim de ambulator cu ajutorul unei bandelete reactive, proteinuria fiind cuantificată sub forma de „+”. O proteinurie mai mare de „++” este sugestivă pentru sindromul nefrotic. Totuși, această metodă nu este suficientă pentru diagnostic și necesită confirmarea prin realizarea unei determinări cantitative a proteinuriei. Determinarea raportului proteinurie/creatininurie este de asemenea folosit pentru diagnosticul sindromului nefrotic și nu necesită recoltarea urinei pe o durată de 24 ore. Nivelul proteinelor serice și profilul lipidic sunt determinate la pacienții cu sindrom nefrotic.

Pentru determinarea etiologiei sindromului nefrotic sunt efectuate o serie de investigații: hemoleucograma completă, nivelul fracțiilor c₃ și c₄ ale complementului, dozarea anticorpilor antinucleari și a celor anti ADN dublu-catenari pentru a exclude etiologia lupică, ANCA pentru excluderea vasculitelor, markerii virali pentru hepatita B, C, HIV. (1-7)

Tratament

Principala linie terapeutică în sindromul nefrotic este corticoterapia. Tratamentul inițial are o durată de 4-6 săptămâni și presupune administrare de prednison 60 mg/zi, iar ulterior tratamentul este administrat în zile alternative timp de 6 săptămâni. Dacă răspunsul la tratament nu apare sau au loc recăderi sunt folosite medicamente din alte clase (ciclofosfamidă, ciclosporină, tacrolimus, micofenolat de mofetil, rituximab). Tratamentul edemelor necesită restricție hidro-salină, iar pentru edemele severe se pot administra și diuretice de ansă. Majoritatea pacienților răspund la corticoterapie și nu necesită puncție biopsie renală. Aceasta este indicată la pacienții cu vârsta sub un an, la cei cu hematurie macroscopică, nivel scăzut al complementului seric, insuficiență renală persistentă. (1-7)