Stimularea cerebrală profundă în depresia refractară

Un studiu realizat la Universitatea Fudan și publicat în Nature Communications la data de 18 noiembrie 2025 a analizat, pe o perioadă de mai multe luni de monitorizare neurofiziologică și urmărire clinică, relația dintre parametrii fiziologici ai circuitului prefrontal–BNST și răspunsul terapeutic la stimularea cerebrală profundă la pacienți cu depresie refractară. Această cercetare a evaluat modul în care activitatea electrică intracraniană și conectivitatea rețelelor fronto-limbice pot prezice evoluția simptomelor sub tratament cronic.

Context

Depresia majoră reprezintă o problemă globală de sănătate mintală, iar formele rezistente la tratament rămân dificil de abordat terapeutic. Procedura de stimulare cerebrală profundă a fost anterior validată în tulburări precum boala Parkinson sau tulburarea obsesiv-compulsivă, iar în depresie a prezentat rezultate variabile, influențate de heterogenitatea simptomelor, complexitatea circuitelor implicate și de absența unor biomarkeri obiectivi, reproductibili și specifici fiecărui pacient.
Interesul pentru regiunea bed nucleus of the stria terminalis (BNST) — structură situată în amigdala extinsă — este în creștere datorită rolului său central în procesarea fricii, evaluarea valenței emoționale, reacțiile la stres, anticiparea amenințării și reglarea anxietății. BNST se află la intersecția unor circuite care mediază emoțiile negative, motivația și răspunsurile vegetative, fiind bine conectată cu hipotalamusul, talamusul, zone prefrontale și trunchiul cerebral.
În același timp, rețeaua prefrontală, inclusiv cortexul cingulat anterior dorsal și cortexul frontal inferior lateral, este implicată în monitorizarea emoțiilor, inhibiția comportamentală, reevaluarea cognitivă și reglarea afectivă. Perturbarea sincronizării electrice în aceste circuite reprezintă un element caracteristic depresiei.
Studiile anterioare au sugerat că:

• oscilațiile în frecvența theta (4–8 Hz) din circuitele fronto-limbice sunt alterate în depresie,

• conectivitatea anormală între cortexul prefrontal și structuri limbice poate influența severitatea simptomelor,

• modularea acestor circuite prin stimulare poate ameliora anumite subtipuri de depresie, în special cele dominate de anxietate și bias emoțional negativ.

Pe acest fundal, studiul actual își propune identificarea unor biomarkeri fiziologici și psihologici preoperatori care pot prezice răspunsul la stimularea cronică BNST–nucleus accumbens, pentru a permite o selecție mai precisă a pacienților.

Despre studiul actual

În acest studiu clinic randomizat, au fost incluși 26 de pacienți cu depresie refractară, supuși implantării unor electrozi cu 8 contacte, permițând stimularea simultană a mai multor regiuni țintă: BNST, nucleus accumbens și capsula internă ventrală. Autorii studiului au aplicat o stimulare dual-monopolară și au utilizat atât înregistrări intracraniene acute, cât și cronice, completate prin:

• analiză neurofiziologică de înaltă rezoluție,

• neuroimagistică structurală și funcțională,

• teste neuropsihologice detaliate,

• algoritmi de învățare automată,

• tractografie ghidată fiziologic,

• monitorizare longitudinală a stării emoționale prin evaluări repetate.

Rezultatele fazei open-label

Sub stimularea cronică BNST–nucleus accumbens:

• 50 % dintre pacienți au prezentat răspuns clinic,

• 35 % au atins remisiune.

Biomarkerii investigați

Studiul a evaluat în mod particular:

• puterea oscilațiilor în frecvența theta în BNST și cortexul prefrontal,

• coerența între aceste regiuni (măsură a sincronizării funcționale),

• conectivitatea structurală între BNST și zone prefrontale,

• indicatori psihologici ai biasului emoțional negativ,

• corelația între modificările LFP și dinamica stărilor afective.

Principalele analize

Autorii au urmărit:

• dacă biomarkerii preoperatori pot prezice răspunsul la 3, 6 și 12 luni,

• reproducibilitatea acestora în condiții cu ochii deschiși și închiși,

• stabilitatea biomarkerilor în timp și independența față de starea momentului,

• asocierea dintre dinamica BNST și fluctuațiile emoționale momentane,

• dacă conectivitatea structurată a fibrelor capsulare poate explica variabilitatea răspunsului,

• rolul lateralizării (dreapta vs stânga) în predicția eficacității,

• legătura dintre biomarkerii electrophysiologici și scorurile clinice (HAMD, MADRS, HAMA).

Rezultate

1. Identificarea unui biomarker fiziologic predictiv

Studiul a arătat că:

• nivelul mai scăzut al activității theta în BNST,

• activitatea theta redusă în cortexul prefrontal,

• coerența scăzută prefrontal–BNST,
  măsurate preoperator, sunt asociate cu răspuns clinic mai bun și calitate a vieții îmbunătățită după stimularea cronică.

Aceste rezultate au fost:

• consistente în măsurători cu ochii deschiși și închiși,

• valide când au fost analizate prin algoritmi de învățare automată,

• reproduse în monitorizarea longitudinală prin înregistrări wireless ale activității cerebrale.

2. Modificări induse de stimulare

Stimularea cronică BNST–nucleus accumbens a produs:

• o scădere suplimentară a puterii theta în BNST, susținând rolul acestui biomarker în mecanismul terapeutic.

3. Conectivitate ghidată fiziologic

Tractografia ghidată de biomarkeri a arătat implicarea unor căi care conectează:

• cingulatul anterior dorsal,

• cortexul frontal inferior lateral,

• regiuni ce traversează capsula internă ventrală în zona stimulată.

Aceste trasee se suprapun parțial cu circuite relevante pentru tulburarea obsesiv-compulsivă și depresia severă, dar cu un pattern mai dorsal decât în OCD, sugerând o specificitate a circuitelor depresiei caracterizate prin anxietate.

4. Biomarker neuropsihologic: biasul emoțional negativ

Pacienții care prezentau preoperator:

• un bias emoțional negativ mai mic,
  au avut un răspuns mai bun la stimulare, iar acest efect a fost mediat de nivelul theta în BNST.

5. Corelarea cu anxietatea și dinamica stărilor emoționale

• BNST theta a corelat semnificativ cu scorurile HAMD, MADRS și HAMA.

• În mod specific, a reflectat mai fidel anxietatea momentului, înregistrările arătând că variațiile rapide ale stării afective sunt captate de rețeaua BNST.

• Acest aspect susține potențialul biomarkerului în sisteme de stimulare în circuit închis.

6. Lateralizarea circuitului

Biomarkerul a fost drept-lateralizat, sugerând că rețeaua prefrontal–BNST dreaptă joacă un rol preeminent în depresia cu profil anxios.

7. Limitări recunoscute

Studiul evidențiază limitări precum:

• posibilitatea efectelor reziduale din fazele crossover,

• dificultăți tehnice în controlul artefactelor de stimulare,

• eșantion redus și lipsa validării pe cohortă independentă,

• unele asocieri slabe sau instabile statistic după corecții multiple,

• utilizarea modelelor E-field cu limitări conceptuale.

Concluzii integrate

• Studiul identifică un biomarker fiziologic robust, independent de starea momentului, situat în circuitul prefrontal–BNST.

• Biomarkerul prezice eficacitatea stimulării BNST–nucleus accumbens în depresia refractară cu componentă anxioasă.

• Integrarea datelor neurofiziologice, neuroimagistice și psihologice oferă un cadru multidimensional pentru personalizarea terapiei.

• Rezultatele au implicații potențiale pentru:

  • selecția pacienților,

  • optimizarea țintelor de stimulare,

  • dezvoltarea protocoalelor de stimulare neinvazivă,

  • implementarea sistemelor de stimulare în circuit închis,

  • tratamentul personalizat al depresiei pe baza subtipurilor și biotipurilor anxioase.