Thiostrepton – un candidat promițător pentru reutilizare în tratamentul rabdomiosarcomului

Rabdomiosarcomul (RMS) este cel mai frecvent tip de sarcom al țesuturilor moi la copii, reprezentând o proporție semnificativă a tumorilor maligne pediatrice. Cu o incidență de aproximativ 4,5 cazuri la un milion de copii, RMS acoperă 45% dintre toate sarcoamele țesuturilor moi pediatrice.

Heterogenitatea ridicată a RMS a condus la identificarea a două subtipuri histologice majore: rabdomiosarcomul embrionar (ERMS) și rabdomiosarcomul alveolar (ARMS). Acestea prezintă diferențe majore în localizare, prognostic și răspuns la tratament. În ciuda progreselor terapeutice care au crescut rata de supraviețuire la 70% pentru formele cu risc scăzut, pacienții cu forme metastatice sau cu risc înalt rămân cu perspective terapeutice limitate, iar opțiunile curente induc efecte adverse semnificative.

În acest context, Thiostrepton (TST), un antibiotic peptidic cu sulf, a atras atenția comunității științifice datorită efectelor sale antitumorale demonstrate în mai multe tipuri de cancer. Cu toate acestea, rolul său în RMS nu fusese investigat până la acest studiu.

Metodologie

Analiza transcriptomică și identificarea TST

Autorii, cercetători de la Spitalul de Copii al Universității Medicale din Chongqing, au analizat două seturi de date transcriptomice (GSE28511 și GSE141690), comparând expresia genică între probe tumorale RMS și țesut muscular normal. Pe baza genelor diferențial exprimate comune, s-a utilizat baza de date Connectivity Map (Cmap) pentru a identifica compuși care pot inversa semnătura moleculară a RMS. Dintre compușii identificați, Thiostrepton a avut cel mai puternic scor negativ de îmbogățire, indicând potențial terapeutic în RMS.

Experimente in vitro

• Liniile celulare RMS (A204 și RD) au fost tratate cu TST, demonstrând inhibiție dependentă de doză a proliferării celulare (IC50: 9,76 μM pentru A204 și 4,98 μM pentru RD).
• TST a redus semnificativ migrarea și invazia celulară (teste de tip wound healing și Transwell).
• A indus oprirea ciclului celular și creșterea apoptozei, confirmată prin citometrie în flux.

Experimente in vivo

• Într-un model murin xenogrefat, TST (17 mg/kg) a inhibat creșterea tumorală comparabil cu ciclofosfamida.
• Colorațiile HE și TUNEL au confirmat necroza extinsă și apoptoza în țesutul tumoral tratat.
• Nu s-au observat efecte toxice semnificative la nivelul organelor majore (ficat, rinichi, plămâni, inimă, splină).

Secvențierea transcriptomică

Tratamentul cu TST a condus la 6947 gene diferențial exprimate. Analizele Gene Ontology și KEGG au indicat o inhibiție clară a căii de semnalizare PI3K-AKT, esențială pentru proliferarea, migrarea și supraviețuirea celulelor tumorale. Acest rezultat a fost susținut de analiza GSEA.

Validarea funcțională cu un agonist PI3K (740 Y-P) a arătat că efectele antitumorale ale TST pot fi parțial anulate, confirmând astfel inhibarea PI3K-AKT drept mecanism central de acțiune.

Rezultate principale

• Inhibiție tumorală multiplă: TST inhibă proliferarea, migrarea, invazia, induce oprirea ciclului celular și apoptoză în RMS.
• Siguranță preclinică: Nu s-au înregistrat toxicități semnificative sistemice în modelele animale.
• Mecanism molecular validat: TST suprimă semnalizarea oncogenică PI3K-AKT, modulând proteine cheie precum AKT, JAK, eNOS, CDK și FOXM1.

Concluzii și perspective

Acest studiu propune Thiostrepton ca un candidat terapeutic puternic pentru rabdomiosarcomul pediatric. Inhibarea selectivă a căii PI3K-AKT oferă o oportunitate valoroasă pentru dezvoltarea de terapii direcționate în formele rezistente sau metastatice de RMS. Mai mult, caracterul multitarget al TST, care afectează atât sinteza proteică, cât și factorii de transcripție oncogenici (ex. FOXM1), susține aplicabilitatea sa în terapii combinate.

Studiile viitoare ar trebui să se concentreze pe:

• Evaluarea farmacocineticii și biodistribuției TST.
• Testarea în combinație cu inhibitori mTOR sau imunoterapii.
• Validarea în modele preclinice avansate și potențiala translație clinică.

În ansamblu, rezultatele sugerează că TST poate reprezenta un punct de plecare esențial în crearea de noi protocoale terapeutice pentru rabdomiosarcom, contribuind semnificativ la îmbunătățirea prognosticului pentru această malignitate agresivă pediatrică.