Efectele de lungă durată ale medicamentelor asupra microbiomului intestinal

Un studiu amplu realizat în Estonia și publicat în mSystems în septembrie 2025 a investigat impactul pe termen lung al medicamentelor asupra microbiomului intestinal uman. Echipa de cercetare a utilizat date metagenomice din cohorta populațională Estonian Microbiome Cohort (EstMB), corelate cu istoricul medicamentos detaliat din dosarele electronice de sănătate, pentru a evalua modul în care atât antibioticele, cât și medicamentele cu țintă umană (precum antidepresivele, beta-blocantele și inhibitorii pompei de protoni) pot modifica compoziția bacteriană intestinală chiar și la ani distanță după întreruperea tratamentului.

Context

Microbiomul intestinal este considerat un pilon major al sănătății umane, influențând digestia, imunitatea și chiar sănătatea mentală. Numeroase cercetări au arătat că medicamentele pot altera echilibrul microbian, însă majoritatea studiilor s-au concentrat exclusiv pe efectele imediate, adică asupra consumului activ în momentul recoltării probelor.

Totuși, date recente au sugerat că expunerile medicamentoase anterioare – chiar și la mai mult de șase luni de la administrare – pot lăsa urme persistente asupra microbiotei intestinale. Antibioticele, antidepresivele, inhibitorii pompei de protoni și beta-blocantele au fost deja asociate cu modificări de durată, însă nicio analiză sistematică nu a cuantificat efectul pe termen lung al unui spectru larg de medicamente.

Cercetările anterioare ale aceleiași echipe au demonstrat în modele animale că tratamentele antibiotice pot perturba stratul de mucus intestinal, cresc permeabilitatea și favorizează creșterea masei adipoase. Prin urmare, ipoteza actuală a studiului a fost că utilizarea repetată și îndelungată a medicamentelor poate genera efecte cumulative („additive”) asupra microbiomului uman, cu posibile implicații fiziologice majore.

Despre studiul actual

Cercetarea a integrat datele metagenomice de la 2.509 participanți ai cohortelor EstMB cu informațiile despre prescrierea medicamentelor extrase din dosarele electronice de sănătate naționale.
Au fost analizate 186 tipuri de medicamente (nivel ATC5), acoperind atât antibiotice (cu țintă bacteriană), cât și medicamente cu țintă umană, cum ar fi antidepresivele, benzodiazepinele, glucocorticoizii, biguanidele și inhibitorii pompei de protoni.

Pentru validare, cercetătorii au inclus și un subgrup de 328 persoane cu o a doua probă fecală prelevată ulterior, permițând evaluarea modificărilor microbiene după inițierea sau oprirea tratamentelor.
Analizele au fost ajustate riguros pentru factori de confuzie (vârstă, sex, indice de masă corporală, afecțiuni medicale, alți factori de stil de viață), pentru a izola cât mai precis efectul medicației.

S-a evaluat:

• dacă efectele persistă la ani după încetarea tratamentului;

• dacă efectele sunt additive, crescând odată cu numărul de prescrieri;

• și dacă aceste modificări pot fi cauzale, prin analiza longitudinală a probelor pereche.

Rezultate

Rezultatele au arătat că 167 dintre cele 186 de medicamente (89,8%) au fost asociate cu modificări semnificative ale microbiomului intestinal. Dintre acestea, 78 (46,7%) au prezentat efecte pe termen lung, observabile la mai mulți ani după ultima administrare.

Principalele clase de medicamente implicate

• Antibioticele, în special macrolidele, fluorochinolonele și diferitele clase de peniciline, au produs modificări persistente ale compoziției bacteriene.

• Medicamentele cu țintă umană precum beta-blocantele, benzodiazepinele, glucocorticoizii, antidepresivele și inhibitorii pompei de protoni au exercitat efecte similare celor antibiotice, afectând diversitatea și prezența speciilor bacteriene chiar după ani de la întreruperea tratamentului.

• În unele cazuri, efectul a fost additiv: cu cât un medicament a fost prescris mai frecvent, cu atât perturbarea microbiomului a fost mai accentuată.

Analiza longitudinală a subcohortei de 328 participanți a confirmat că inițierea sau oprirea tratamentului (de exemplu, cu inhibitori ai pompei de protoni sau antidepresive serotoninergice) a dus la modificări microbiene similare celor observate în eșantionul general, sugerând efecte cauzale.

Impactul benzodiazepinelor

Un rezultat notabil a fost identificarea efectelor profunde ale derivaților benzodiazepinici asupra microbiomului. Aceste medicamente, utilizate frecvent pentru anxietate și tulburări de somn, au produs modificări mai ample decât unele clase de antibiotice.
Mai mult, efectele persistente ale benzodiazepinelor s-au menținut ani întregi, comparabile cu cele observate în cazul antibioticelor cu spectru larg.

La nivel de substanță chimică, alprazolamul (Xanax) a avut un impact mai extins asupra microbiomului decât diazepamul (Valium), o diferență ce ar putea fi relevantă clinic pentru selecția terapeutică viitoare.

Alte observații importante

• Efectele combinate ale mai multor medicamente administrate simultan pot fi sinergice și agrava dezechilibrul microbian.

• Persoanele vârstnice și pacienții cu polimedicație sunt mai expuși la perturbări majore ale microbiomului.

• Modelele de prescriere diferite între țări pot explica parțial variațiile populaționale ale microbiomului.

• În mod îngrijorător, medicamentele cu țintă umană tind să reducă diversitatea bacteriană, eliminând anumite specii benefice și modificând stabilitatea ecosistemului intestinal.

Concluzii

Acest studiu este prima analiză sistematică bazată pe date reale din dosarele electronice de sănătate care evaluează efectele cumulative și persistente ale medicamentelor asupra microbiomului intestinal. Rezultatele demonstrează că:

• Efectele medicamentelor asupra microbiomului se pot menține ani după utilizare, chiar și în absența tratamentului activ.

• Medicamentele non-antibiotice (precum benzodiazepinele, antidepresivele și inhibitorii pompei de protoni) pot altera compoziția bacteriană într-un mod similar antibioticelor.

• Istoricul de tratament trebuie considerat atunci când se investighează asocierile dintre microbiom și boli, deoarece neglijarea expunerilor medicamentoase anterioare poate conduce la concluzii eronate.

Autorii concluzionează că povara medicamentoasă cumulativă („drug burden”) este un determinant major al diversității microbiene intestinale și că evaluarea longitudinală a expunerilor este esențială pentru studiile de microbiom și medicina personalizată.