Tratamentul rănilor fără antibiotice prin întreruperea comunicării între bacterii

Studiul publicat în Journal of Clinical Investigation în octombrie 2025 a investigat mecanismele prin care Staphylococcus aureus, în special tulpinile rezistente la meticilină, inhibă vindecarea plăgilor. Autorii au comparat efectele acestei bacterii patogene cu un comensal cutanat uman – Staphylococcus hominis – și au explorat rolul sistemelor de detectare a cvorumului în întârzierea reepitelizării.
Staphylococcus aureus este una dintre cele mai frecvente bacterii asociate cu plăgi cronice, în special ulcerele piciorului diabetic. Producerea de biofilm și expresia genelor de rezistență la antibiotice contribuie la persistența infecției și la întârzierea vindecării. S-a observat că densitatea bacteriană crescută activează sistemele de detectare a cvorumului, cum ar fi sistemul de reglare a genelor accesorii (agr), responsabil pentru sinteza unor toxine care pot agrava lezarea epidermei.

Deși se cunoaște capacitatea S. aureus de a întârzia regenerarea tisulară, efectele altor specii de Staphylococcus comensale, precum S. hominis, sunt mai puțin clarificate. Unele studii sugerează chiar un efect benefic al acestor bacterii asupra procesului de vindecare, prin mecanisme ce implică semnalizarea HIF-1α și producția de interleukine.

Despre studiu

Obiective și metodologie

Autorii au utilizat un model murin cu plăgi splintate, culturi de keratinocite umane (HaCaT și NHEK), biopsii umane ex vivo și probe de la pacienți cu ulcere cronice pentru a analiza:

• Influența S. aureus vs. S. hominis asupra vindecării
• Răspunsul transcripțional prin RNA-Seq (bulk, spațial, single-cell)
• Rolul sistemelor de detectare a cvorumului S. aureus
• Identificarea toxinelor și produselor bacteriene implicate

Modele experimentale

• Plăgi murine inoculate cu 1 × 10⁷ UFC de S. aureus sau S. hominis
• Culturi de keratinocite expuse la medii condiționate de bacterii
• Biopsii de ulcere diabetice de la pacienți, comparate cu leziuni acute
• Mutanți bacterieni: SaΔagr, psmα, hla, hld, etc.

Rezultate

1. S. aureus inhibă vindecarea și afectează expresia genelor lipidice

La șapte zile post-inoculare, plăgile infectate cu S. aureus prezentau vindecare întârziată, reepitelizare redusă și încărcătură bacteriană persistentă, comparativ cu cele tratate cu S. hominis. Transcriptomica spațială a arătat pierderea unui cluster de keratinocite implicat în metabolismul acizilor grași (cluster 4) în plăgile infectate cu S. aureus, înlocuit de un cluster caracterizat prin gene de apărare imună (cluster 11).

2. Confirmare în ulcerele diabetice umane

RNA-Seq din DFU-uri nonvindecătoare a evidențiat aceeași suprimare a genelor implicate în sinteza și metabolismul acizilor grași. S-a identificat o setare comună de 73 gene alterate în mod similar la șoareci și în probele umane (ex: DGAT2, ELOVL4).

3. Produsele S. aureus afectează direct keratinocitele

Media condiționată de S. aureus a inhibat migrarea și proliferarea keratinocitelor (HaCaT și NHEK), comparativ cu media S. hominis. NHEK-urile expuse la S. aureus au prezentat transcriptoame profund alterate, cu suprimarea enzimelor lipidice: SCD, ELOVL3, ELOVL4.

4. Activarea agr este esențială pentru întârzierea vindecării

Mutantul SaΔagr nu a întârziat vindecarea și a fost eliminat mai rapid. rnaIII, marker al activării sistemului agr, a fost detectat în DFU-urile infectate și corelat cu prognostic negativ. agr a fost esențial pentru inhibarea expresiei lipidice și funcțiilor keratinocitare.

5. Identificarea efectoarelor bacteriene implicate

• Mutanții psmα și hld au prezentat reducerea toxicității și au permis restaurarea parțială a funcțiilor celulare.
• Peptidele sintetice PSMα au avut efecte diferite asupra migrației, proliferării și expresiei genelor lipidice, sugerând o acțiune complexă și sinergică a acestor produse bacteriene.

Concluzii

Studiul demonstrează că S. aureus inhibă vindecarea plăgilor printr-un mecanism dependent de activarea sistemului de reglare a genelor accesorii, care modulează expresia de toxine și efectori virulenți. Acești factori afectează funcția keratinocitelor prin inhibarea metabolismului lipidic și a ciclului celular.

Inhibarea sistemului agr ar putea reprezenta o strategie terapeutică non-antibiotică promițătoare pentru a susține vindecarea plăgilor, în special în contextul infecțiilor rezistente la antibiotice. Rolul microbiomului cutanat în acest proces este complex și trebuie evaluat la nivel de specie, tulpină și densitate bacteriană.

Implicații clinice

• Targetarea sistemului agr ar putea îmbunătăți vindecarea fără presiune selecționistă pentru rezistență antibiotică.
• Metabolismul lipidic al keratinocitelor apare ca un marker important pentru integritatea barierei epidermice și vindecare.
• Microbiomul benefic, precum S. hominis, ar putea avea un rol protector în plăgile acute sau cronice.