Un nou studiu asociază mutația ADN-ului mitocondrial moștenit cu perturbarea echilibrului imunitar

Mitocondriile susțin viața celulară prin producție de energie și furnizarea precursorilor necesari biosintezei macromoleculelor. ADN-ul mitocondrial codifică elemente esențiale ale lanțului respirator, iar mutațiile sale pot genera heteroplasmii cu impact asupra metabolismului și homeostaziei imune. Deoarece pacienții cu tulburări primare mitocondriale prezintă frecvent infecții severe și vulnerabilitate inflamatorie, rămâne esențială înțelegerea modului în care mutațiile moștenite din ADN-ul mitocondrial influențează răspunsul imun înnăscut.
Macrofagele sunt un nod critic al imunității înnăscute, capabile să își remodeleze metabolismul pentru generarea de energie, oxid nitric și citokine. Anterior, majoritatea studiilor au evaluat mutații nucleare cu efect sever asupra mitocondriei, ceea ce limita extrapolarea către mutațiile reale ale ADN-ului mitocondrial moștenit. Modelul murin m.5019A>G permite, pentru prima dată, explorarea specifică a unei heteroplasmii reale și impactul său asupra funcției macrofagelor atât in vitro, cât și in vivo.

Despre studiu

Macrofage primare provenite din șoareci purtând mutația m.5019A>G în tRNAAla au fost diferențiate și comparate cu martori sănătoși. Șoarecii selectați prezentau un nivel de heteroplasmie între 70–87%, iar încărcătura mutațională rămânea stabilă în timpul diferențierii. Studiul publicat în Nature Communications a evaluat în paralel:

• respirația mitocondrială prin OxPhos;
• metabolismul glucozei și glutaminei, fluxul TCA (acid tricarboxilic) și producția de lactat;
• profilul inflamator (NO, oxilipine, citokine, interferoni);
• structura și dinamica rețelei mitocondriale;
• fenotipul imun in vivo după expunere la LPS.

Rezultate

Deficit respirator selectiv și remodelare metabolică

Mutația a afectat traducerea mitocondrială și a redus nivelul complexelor respiratorii I, III și IV, fără a compromite complexul V. Deși consumul de oxigen și rezerva respiratorie au scăzut, macrofagele au compensat prin creșterea glicolizei aerobe, menținând nivelul de ATP. Trasarea izotopică a arătat:

• flux crescut glucoză → lactat;
• scădere a carbonului derivat din glucoză în ciclul TCA;
• dependență accentuată de glutamină pentru generarea α-ketoglutaratului;
• creștere marcată a L-2-hidroxiglutaratului, indicator al stresului redox.

În timpul activării inflamatorii, ciclul TCA a funcționat predominant în direcție reductivă, alimentând biosinteza argininosuccinatului și generarea de oxid nitric prin iNOS.

Reprogramare inflamatorie profundă

Macrofagele m.5019A>G au prezentat un profil inflamator atipic:

• creștere accelerată și prelungită a IFN-β și IFN-α2;
• producție ridicată de NO dependent de iNOS;
• reducerea IL-1β, PGE2, PGD2 și 11-HETE;
• răspuns IL-6 moderat diminuat, fără afectarea TNF-α.

Blocarea receptorului IFNAR sau a JAK a restabilit producția de IL-1β și COX2, confirmând rolul autocrin al interferonului de tip I în reglarea dezechilibrului inflamator.

Remodelarea rețelei mitocondriale și eliberare de material genetic

Analiza imagistică a revelat o rețea mitocondrială elongată, hiperfuzionată, urmată de fragmentare tardivă după stimulare LPS. Microscopie electronică a confirmat arhitectură alterată a cristei și densitate scăzută a matricii. Consecința funcțională majoră:

• creșterea eliberării de ADN/ARN mitocondrial în citosol;
• activarea tardivă a axei cGAS-STING și amplificarea interferonului;
• fenomen bifazic: fază timpurie dependentă de IRF3, fază tardivă dependentă de acizi nucleici mitocondriali.

Fenotip imun sistemic la nivel organismic

Expunerea la LPS in vivo a produs niveluri crescute de IFN-β și IFN-α2 în ser, alături de activarea rețelelor antivirale în rinichi și plămân. Șoarecii m.5019A>G au manifestat boală mai severă la aceeași doză de endotoxină, confirmând vulnerabilitatea imună.

Concluzie

Mutația mitocondrială heteroplasmică m.5019A>G reconfigurează profund metabolismul și răspunsul inflamator al macrofagelor, generând interferon de tip I persistent și un echilibru imun predispus la inflamație sistemică. Acest model sugerează că mutațiile mtDNA moștenite pot reprezenta o formă latentă de eroare imună înnăscută, potențial explicând susceptibilitatea pacienților cu boli mitocondriale la infecții severe și dereglare inflamatorie.