Un nou studiu dezvăluie modul în care inflamația afectează percepția durerii

Cercetătorii de la Institutul Național de Sănătate (NIH) au investigat modul în care sistemul somatosenzorial periferic detectează și diferențiază stimuli termici și mecanici, precum și modul în care inflamația modifică aceste percepții, ducând la durere persistentă și alodinie. Utilizând imagistică funcțională in vivo corelată cu clasificarea transcriptomică a neuronilor, cercetătorii au reușit să identifice o logică distribuită a codificării senzoriale, în care mai multe clase de neuroni nociceptivi contribuie în mod complementar la percepția durerii și a temperaturii.
Neuronii senzoriali cutanați, cu corpii celulari localizați în ganglionii trigeminali și spinali dorsali, formează o rețea complexă care permite perceperea atingerii, temperaturii și durerii. De-a lungul timpului, studiile au arătat că acești neuroni exprimă o varietate de canale ionice (precum TRPV1 sau PIEZO2), receptori și neuropeptide, fiind împărțiți în clase transcriptomice distincte. Însă cum fiecare clasă răspunde la stimuli specifici și cum se modifică aceste răspunsuri în context inflamator a rămas insuficient înțeles până în prezent.

Structura codificării senzoriale în neuronii cutanați

Segregare funcțională a neuronilor pentru atingere și temperatură

• În cadrul acestui studiu, cercetătorii au înregistrat activitatea a peste 1.500 de neuroni din ganglionul trigeminal la șoareci, în timpul aplicării de stimuli mecanici și termici (precum atingeri ușoare, ciupituri și creșteri controlate ale temperaturii pielii). Aceștia au identificat:
• Neuroni exclusiv termosensibili sau mecanosensibili
• Neuroni polimodali, capabili să răspundă ambelor tipuri de stimuli

Clasele transcriptomice au prezentat afinități distincte: neuronii peptidergici (PEP), bogați în TRPV1, erau deosebit de sensibili la temperaturi ridicate, dar nu exclusivi în detectarea acestui tip de stimul.

Implicarea neuronilor necanonici în termorecepție

Surprinzător, clase de neuroni anterior asociate cu mâncărimea (NP3 – care exprimă Nppb și Sst) sau atingerea afectivă (NP2B – care exprimă Mrgprb4) au arătat sensibilitate crescută la căldură, inclusiv în intervalul de temperaturi nocive. În mod similar, NP1 – o clasă considerată clasic mecanonociceptivă – a răspuns la stimuli termici intensi.

Aceste observații contrazic modelul clasic în care o clasă neuronală ar răspunde exclusiv unei modalități senzoriale, sugerând în schimb un model de codificare distribuită, unde fiecare clasă contribuie parțial la perceperea mai multor tipuri de stimuli, similar cu codificarea culorii în sistemul vizual.

Confirmare prin modele genetice

Utilizând șoareci transgenici în care clasele NP1 și NP2B au fost etichetate cu markeri fluorescenți, autorii au demonstrat că aceste celule răspund atât la ciupituri cât și la căldură nocivă, în ciuda clasificării lor anterioare ca fiind implicate exclusiv în atingerea blândă.

Modificări ale codificării în timpul inflamației

Activitate spontană a nociceptorilor

Inflamația indusă prin injectarea de prostaglandină E2 (PGE2) a provocat:

• Activare spontană (fără stimul extern) în neuronii nociceptivi Aδ și C (PEP, NP2A, NP3)
• Creșterea sensibilității termice, inclusiv la temperaturi considerate anterior inofensive (37–42 °C)
• Fără modificări relevante în activitatea receptorilor de atingere blândă (LTMR)

Această activare spontană a fost absentă în neuronii cu sensibilitate scăzută (LTMR), explicând de ce durerea inflamatorie este resimțită local și persistent, chiar și în absența unui stimul extern evident.

Rolul canalului TRPV1

În șoarecii TRPV1 knockout (Trpv1−/−):

• Răspunsurile la căldură au fost puternic diminuate
• Sensibilizarea termică indusă de PGE2 a fost absentă
• Activitatea spontană a nociceptorilor a persistat

Acest lucru indică faptul că TRPV1 este esențial pentru alodinia și hiperalgezia termică, dar nu joacă un rol critic în generarea durerii spontane. De asemenea, sugerează existența unor căi paralele, TRPV1-dependente și independente, pentru durerea inflamatorie.

Mecanismul alodiniei tactile inflamatorii

Tactilul blând devine dureros în inflamație – un fenomen cunoscut ca alodinie tactilă. Autorii au arătat că:

• Receptorii clasici de atingere (LTMR) nu își schimbă semnificativ activitatea după PGE2
• Nociceptorii rareori răspund direct la atingere blândă
• Însă, activarea spontană a nociceptorilor modifică percepția centrală a semnalelor LTMR, transformând atingerea inofensivă în durere

Acest model a fost confirmat prin:

• Inhibarea transmisiei sinaptice din nociceptori (prin toxina tetanică) → prevenirea alodiniei tactile
• Activarea farmacologică a neuronilor NP3 cu LY344864 → indus alodinie fără stimuli externi
• Blocarea activității NP3 → prevenirea transformării senzoriale

Aceste date arată că activitatea spontană a nociceptorilor este suficientă și necesară pentru ca atingerea ușoară să fie percepută ca dureroasă în inflamație.

Concluzii

Acest studiu redefinește înțelegerea codificării senzoriale periferice pentru durere și căldură, aducând următoarele contribuții majore:

• Neuronii somatosenzoriali nu sunt strict specializați; clasele C-nociceptive prezintă răspunsuri suprapuse, dar diferențiat reglate la stimuli termici și mecanici.
• TRPV1 este esențial pentru sensibilizarea termică în inflamație, dar nu pentru activarea spontană a nociceptorilor.
• Alodinia tactilă apare nu prin creșterea activității receptorilor de atingere, ci prin interferența dintre activitatea LTMR și firing-ul spontan al nociceptorilor.
• Modelul propus oferă o logică fiziologică pentru tratarea durerii inflamatorii prin țintirea activității spontane a nociceptorilor și nu doar prin inhibarea transducției senzoriale clasice.

Implicații clinice

Aceste rezultate sugerează că terapiile care reduc activitatea spontană a nociceptorilor (fără a afecta sensibilitatea tactilă sau termică de bază) pot ameliora durerea inflamatorie și alodinia, cu efecte adverse minime. În plus, se deschid perspective pentru terapii personalizate care țintesc subpopulații de nociceptori în funcție de mecanismul predominant (termic, mecanic, spontan).

Această paradigmă poate fi relevantă și în alte forme de durere cronică, precum cele asociate cu cancerul, diabetul sau boli vasculare. De asemenea, extinderea studiului asupra pielii glabre și organelor interne ar putea revela noi strategii de intervenție în durerea viscerală și somatică profundă.