Variabilitatea genetică umană și eficacitatea terapiilor bazate pe anticorpi monoclonali

Un studiu realizat la Universitatea din Basel și publicat în jurnalul Science Translational Medicine analizează modul în care variațiile genetice naturale ale proteinelor-țintă pot compromite eficacitatea terapiilor bazate pe anticorpi monoclonali. Cercetarea arată că diferențe genetice minore, fără relevanță patologică proprie, pot genera rezistență primară la tratament, cu implicații importante pentru medicina de precizie.
Terapiile bazate pe anticorpi monoclonali reprezintă un pilon major al tratamentului modern pentru numeroase boli, inclusiv cancerul, bolile autoimune, afecțiunile reumatologice și scleroza multiplă. Specificitatea ridicată a acestor molecule permite recunoașterea precisă a unor structuri moleculare bine definite de pe proteinele-țintă, ceea ce asigură eficacitate și un profil de siguranță favorabil.

Această specificitate, însă, implică și o vulnerabilitate: legarea anticorpului depinde de interacțiunea cu anumiți aminoacizi din situsul de legare, denumit epitop. Genomul uman diferă de la o persoană la alta în mii de poziții, iar aceste variații pot modifica secvența aminoacizilor din proteine, fără a afecta funcția lor biologică. Până recent, impactul acestor variații asupra terapiilor bazate pe anticorpi a fost considerat marginal.

Despre studiu

Echipa de cercetare condusă de Dr. Rosalba Lepore și Profesorul Lukas Jeker, din cadrul Departamentului de Biomedicină și al Biozentrum, Universitatea din Basel, a utilizat metode bioinformatice avansate pentru a analiza secvențele genetice ale mii de indivizi, provenite din studii genomice publicate anterior.

Analiza s-a concentrat pe 87 de anticorpi terapeutici utilizați în prezent în oncologie și în tratamentul bolilor autoimune. Cercetătorii au investigat în mod specific aminoacizii din epitopii recunoscuți de acești anticorpi, evaluând frecvența variantelor genetice naturale care duc la substituții de aminoacizi în aceste regiuni critice.

Prin modelare computațională, au fost identificate acele variante cu potențial de a perturba interacțiunea anticorp–antigen. Ulterior, predicțiile au fost validate experimental pentru patru proteine-țintă de importanță clinică, fiecare analizată în raport cu mai mulți anticorpi terapeutici disponibili.

Rezultate

Analizele genetice au evidențiat un număr surprinzător de mare de variante naturale în secvențele de aminoacizi ale epitopilor. Majoritatea acestor variante:

• Nu contribuie direct la apariția bolii;
• Nu afectează funcția biologică a proteinei respective;
• Pot însă anula complet capacitatea anticorpului de a se lega de țintă.

Experimentele de laborator au confirmat predicțiile computaționale. Pentru fiecare proteină analizată, s-a observat frecvent că un anticorp își pierdea complet capacitatea de legare, în timp ce un alt anticorp, direcționat către o regiune diferită a aceleiași proteine, rămânea eficient.

Un exemplu ilustrativ este cel al proteinei CD38: o variantă genetică naturală a determinat pierderea completă a legării anticorpului daratumumab, utilizat în tratamentul mielomului multiplu, fără a afecta legarea unui alt anticorp terapeutic, isatuximab, îndreptat către un epitop diferit. Acest rezultat sugerează că alegerea anticorpului poate fi adaptată genetic fiecărui pacient.

Un alt exemplu major a implicat receptorul HER-2: o linie celulară de cancer mamar, modificată genetic pentru a exprima varianta HER-2P594H, a devenit complet rezistentă la distrugerea mediată de conjugate anticorp–medicament, chiar și atunci când acestea erau extrem de potente.

Deși frecvența acestor variante este relativ redusă – pentru majoritatea lor afectând mai puțin de o persoană dintr-o sută – impactul clinic poate fi semnificativ, mai ales în contextul terapiilor extrem de costisitoare, precum anticorpii monoclonali sau terapiile cu celule CAR T.

Studiul a mai arătat că distribuția variantelor genetice diferă considerabil între regiuni geografice. Unele variante sunt rare în Europa, dar pot fi mult mai frecvente în alte populații, unde pot deveni relevante clinic. Lipsa datelor genomice pentru anumite regiuni ale lumii ridică riscul de a subestima aceste fenomene în grupuri populaționale insuficient studiate.

Concluzii și implicații clinice

Rezultatele demonstrează că variațiile genetice naturale ale proteinelor-țintă pot conferi rezistență primară la terapiile bazate pe anticorpi monoclonali. Aceste constatări susțin necesitatea:

• Integrării testării genetice a epitopilor în practica clinică, în special atunci când tratamentul nu este eficient;
• Luării în considerare a diversității genetice umane în dezvoltarea noilor terapii;
• Adaptării selecției anticorpilor terapeutici în funcție de profilul genetic al pacientului.

În ansamblu, studiul consolidează conceptul de medicină de precizie aplicată terapiilor biologice și subliniază faptul că diferențe genetice aparent minore pot avea consecințe majore asupra răspunsului terapeutic și siguranței pacientului.