Boala Addison - Insuficiența corticosuprarenaliană primară

Glandele suprarenale sunt două organe secretoare de hormoni localizate la polul superior al rinichilor. Sunt învelite de o capsulă adipoasă proprie şi de fascia renală. Din punct de vedere histologic şi funcţional, glandele suprarenale sunt împărţite într-o zonă corticală şi una medulară.

Zona corticală (periferică) este la rândul ei divizată în:

• porţiune glomerulară secretoare de mineralocorticoizi (cel mai important fiind aldosteronul), care intervin în echilibrul hidroelectrolitic al organismului (balanţa sodiu/potasiu/hidrogen);
• porţiune fasciculată secretoare de glucocorticoizi (cel mai important este cortizolul), implicaţi în: metabolismul intermediar (glucidic, lipidic şi proteic), reglarea tensiunii arteriale şi controlul secreţiei de insulină;
• porţiune reticulară secretoare de hormoni sexuali (androgeni şi estrogeni), cu efecte moderat-scăzute asupra funcţiei sexuale.

Hormonii zonei corticale sunt sintetizaţi şi secretaţi ca urmare a acţiunii corticotropinei hipofizare (ACTH).

La nivelul zonei medulare (centrale) se sintetizează, sub controlul direct al sistemului nervos simpatic, adrenalina (epinefrina) şi noradrenalina (norepinefrina), responsabile de menţinerea funcţiilor vitale. [1]

Scăderea progresivă a activităţii cortexului suprarenalian conduce la insuficienţa corticosuprarenaliană. Literatura de specialitate marchează trei tipuri de insuficienţă suprarenaliană: primară, secundară şi terţiară.

Boala Addison sau insuficienţa corticosuprarenaliană primară poate fi determinată de:

• răspunsul autoimun al organismului împotriva enzimelor implicate în sinteza hormonilor zonei corticale (majoritatea cazurilor)
• tuberculoză
• alte boli infecţioase
• cancere
• hemoragii
• infarcte suprarenaliene
• medicamente.

Când insuficienţa suprarenaliană survine brusc se poate vorbi despre boala Addison de fază acută (criză corticosuprarenaliană), însă dacă aceasta se dezvoltă în timp, atunci se suspectează boala Addison cronică. [2]

În insuficienţa corticosuprarenaliană secundară este implicată funcţionarea deficitară a hipofizei, iar de insuficienţa terţiară este răspunzător hipotalamusul. [3]

Epidemiologie

Boala Addison sau insuficienţa corticosuprarenaliană primară este o boală endocrinologică a cărei prevalenţă este destul de scăzută. În Statele Unite ale Americii, se raportează 1 caz la 100.000 cazuri, în Marea Britanie 39 de cazuri la o populaţie de 1 milion de persoane, în Danemarca 60 de cazuri la o populaţie de 1 milion de persoane, iar în Norvegia 140 de cazuri la 1 milion de persoane. Boala Addison autoimună idiopatică pare să aibă o incidenţă mai mare în cazul femeilor şi al copiilor, iar vârsta medie a pacienţilor care se prezintă la medic pentru simptomatologia caracteristică este cuprinsă în intervalul 39-50 ani. De cele mai multe ori este asociată cu alte tulburări de natură autoimună. [3], [4]

Simptomele bolii Addison

Întrucât boala Addison poate afecta toate compartimentele cortexului suprarenalian, efectele activităţii hormonale deficitare vor fi reprezentate de un tablou simptomatologic divers.

Hiposecreţia de mineralocorticoizi va determina:

• hiponatremie (nivel plasmatic scăzut de sodiu)
• hiperpotasemie (nivel plasmatic crescut de potasiu)
• poftă de sare (datorată scăderii sodiului)
• ameţeli, hipotensiune posturală (în special, ortostatică)
• dureri abdominale, greaţă, vărăsturi

Deficitul de glucocorticoizi duce la:

• oboseală, lipsă de energie
• pierderi în greutate, anorexie
• mialgie, dureri articulare
• anemie, limfocitoză (creşterea numărului de limfocite), eozinofilie (creşterea numărului de eozinofile)
• febră
• creştere uşoară a tireotropinei hipofizare (TSH)
• hipoglicemie
• hipotensiune posturală
• hiponatremie

Insuficienta producţie de hormoni sexuali se manifestă prin:

• lipsă de energie
• pierderea libidoului (în special femeile)
• pierderea părului axilar şi pubian

Un semn clinic caracteristic insuficienţei suprarenaliene primare cronice şi asociat cu simptomele anterior prezentate este hiperpigmentarea cutanată şi a mucoaselor (mai ales a zonelor expuse soare sau la stresul mecanic) datorată hipersecreţiei de ACTH. Aceasta poate fi asociată cu vitiligo (depigmentare cutanată). [3], [5]

În privinţa bolii Addison în fază acută (criza suprarenaliană), cele mai importante simptome sunt:

• durere abdominală
• oboseală
• ameţeli
• hipotensiune
• deshidratare
• greţuri
• transpiraţii profuze (abundente)
• tahicardie (accelerarea batăilor inimii)
• tahipnee (respiraţii accelerate)
• confuzie şi comă [6]

Etiologie

Insuficienţa corticosuprarenaliană autoimună idiopatică

Când a fost pentru prima dată descrisă de medicul englez Thomas Addison, în anul 1855, boala care îi poartă numele era asociată cu tuberculoza şi era privită ca o complicaţie a acesteia. În zilele noastre, întrucât tratamentele împotriva tuberculozei se dovedesc a fi eficiente, cauza principală a insuficienţei suprarenaliene primare pare să fie un răspuns autoimun al organismului care conduce la atrofierea, fibrozarea şi infiltraţia limfocitară a cortexului suprarenalian cu un potenţial risc de atac al medularei suprarenaliene. Literatura de specialitate numeşte aceast răspuns anormal din partea organismului: insuficienţă corticosuprarenaliană autoimună idiopatică.

S-a descoperit că una dintre enzimele implicate în sinteza cortizolului (21-hidroxilaza) este principalul autoantigen (substanţă împotriva căreia acţionează celulele sistemului imunitar), deşi cercetările nu au dovedit o implicare directă a acesteia în distrucţia tisulară. Este foarte probabil ca insuficienţa corticosuprarenaliană autoimună idiopatică să fie congenitală. [2], [3], [5]

Alte cauze care generează boala Addison

• bolile cronice granulomatoase ca: tuberculoza (determinată de bacilul Koch), sarcoidoza (conglomerate celulare, implicate în răspunsul imun, depozitate la nivelul unui organ), histoplasmoza (cauzată de microorganismul Histoplasma capsulatum), etc.;
• neoplasmele de origine hematologică (limfomul Hodgkin sau non-Hodgkin, leucemiile);
• metastazele suprarenaliene;
• bolile metabolice infiltrative: amiloidoza (depozitarea unor proteine insolubile la nivelul cortexului suprarenalian), hemocromatoza (acumularea fierului în ţesut);
• SIDA (conduce la sindromul de rezistenţă la glucocorticoizi);
• modificări ale metabolismului acizilor graşi urmată de depunerea acestora în ţesut;
• hiperplazia congenitală a glandelor suprarenale (funcţionarea deficitară a enzimelor implicate în producţia de hormoni corticosuprarenalieni);
• cauze iatrogene (determinate de medicamente): inhibitori de enzime (ketoconazol, aminoglutetimida), inhibitori ai activităţii celulare (mitotan, etomidat, etc.), depleţia (diminuarea secreţiei) ACTH-ului hipofizar (metadona);
• iradierea abdominală [2], [3]
  

Boala Addison în fază acută apare ca urmare a:

• stresului metabolic (infecţii), chirurgical sau psihic (stresul cronic);
• hemoragiei suprarenaliene bilaterale determinată de infecţii cu bacterii rezistente la antibiotice (Neisseria meningitidis, Pseudomonas) sau de coagulopatii;
• emboliei bilaterale a arterelor suprarenaliene (obstruarea arterelor cu: cheaguri de sânge, bule gazoase, picături de grăsime) sau trombozei bilaterale a venelor suprarenaliene (obstruarea venelor de către un cheag de sânge);
• ablaţiei (extirparea) bilaterală a glandelor suprarenale. [2], [5]

Mecanism fiziopatologic

În sintetizarea hormonilor cortexului suprarenalian este implicată o cale hormonală complexă. Etajele acestei căi sunt reprezentate de: hipotalamus, hipofiză şi în cele din urmă de cortexul suprarenalian.

În linii mari, ca răspuns la agenţii stresori (stres fizic şi emoţional, febră, hipoglicemie, hipotensiune, etc.) sau în funcţie de ritmul circadian, neurotransmiţătorii cerebrali vor acţiona asupra hipotalamusului care va produce şi secreta hormonul eliberator de corticotropină (CRH). Acesta va stimula celulele formatoare de corticotropină de la nivelul hipofiziei anterioare şi ele vor sintetiza şi secreta hormonul adrenocorticotrop (corticotropină sau ACTH), prin clivarea polipeptidului pro-opiomelanocortina (POMC). Mai departe, ACTH-ul va conduce la activarea celulelor din cortexul suprarenalian pentru producerea hormonilor: glucocorticoizi (cortizol), sexuali (androgeni şi estrogeni) şi, într-o mai mică măsură, pentru producerea mineralocorticoizilor (aldosteron). [1], [5]

Controlul sintezei şi eliberării aldosteronului este deţinut mai degrabă de sistemul renină-angiotensină-aldosteron decât de axa hipotalamo-hipofizo-suprarenaliană prezentată anterior. Prin intermediul acestui circuit este reglată presiunea renală de perfuzie. Modul de funcţionare a sistemului este următorul: celulele juxtaglomerulare de la nivelul rinichiului vor elibera renina; renina va cataliza transformarea angiotensinogenului în angiotensină I, la nivelul ficatului; angiotensina I se va transforma în angiotensină II, sub influenţa enzimei de conversie eliberată în special la nivel pulmonar; angiotenisna II va conduce la formarea şi secreţia aldosteronului, cu efecte vasoconstrictoare. [1], [5]

Modul celular de acţiune al hormonilor corticosuprarenalieni se face prin intermediul receptorilor nucleari specifici. Receptorii sunt proteine, iar menţinerea integrităţii structurii acestora este crucială pentru recunoaşterea hormonilor şi, mai departe, pentru apariţia efectelor specifice acţiunii acestora.

Mecanismele celulare de sintetizare a hormonilor suprarenalieni sunt mult mai complexe, implicând un întreg circuit enzimatic şi nu sunt pe deplin elucidate. Însă ceea ce este de reţinut este că la baza formării acestora stă colesterolul, iar o parte din enzime pot avea caracter autoantigen (21-hidroxilaza, 17-α-hidroxilaza).

Indiferent de nivelul la care survin, modificările patologice vor determina disfuncţia organului afectat. Circuitul hormonal fiind interdependent, dezechilibrele vor avea răsunet asupra întregului organism şi numai evaluarea clinică (consultul pacientului şi testele de laborator) va putea face distincţia între diferitele tipuri de insuficienţă corticosuprarenaliană şi între patologiile ce mimează aceeaşi simptomatologie.

Astfel, insuficienţa corticosuprarenaliană primară reprezintă o scădere a nivelului de hormoni sintetizaţi în corticala glandei; cea secundară presupune un deficit de ACTH datorat cel mai adesea tumorilor hipofizare; insuficienţa corticosuprarenaliană terţiară implică o scădere a nivelului de CRH. [5]

Insuficienţa corticosuprarenaliană primară cronică se află sub impactul atât al unei sinteze cât şi al unei secreţii nesatisfăcătoare de hormoni corticosuprarenalieni. Studiile demonstrează că mutaţii ale genelor responsabile de sinteza hormonală sau enzimatică sunt implicate în acest proces patologic. Astfel, organismul nu mai este capabil să recunoască substanţele produse şi se declanşează un răspuns imun împotriva lor care duce la dezorganizarea întregului circuit hormonal.

Glucocorticozii, în special cortizolul, sunt inductori ai procesului de gluconeogeneză (formarea de glucoză din depozite proteice sau lipidice), glicogenoliză (transfomarea glicogenului hepatic sau muscular în glucoză), proteoliză şi lipoliză. Intervine, de asemenea, în căile anti-inflamatoare, în menţinerea tensiunii arteriale, în procesele psihice (acţionează împreună cu adrenalina la crearea de memorii asociate evenimentelor de scurtă durată; intervine în procesele de separare dintre oameni; implicat în procesele de învăţare şi concentrare şi în medierea stresului psihic) şi inhibă axa hipotalamo-hipofizo-suprarenaliană, reducând nivelul sangvin de CRH şi ACTH. Secreţia maximă de cortizol este atinsă la primele ore ale dimineţii, oscilează pe parcursul zilei, iar noaptea atinge niveluri bazale. [8] Studii recente au dovedit că nivelurile se pot modifica în funcţie de programul fiecărui individ. Hiposecreţia determină: tulburări ale metabolismului intermediar, slăbiciune fizică, rezistenţă la infecţii şi la stres scăzută şi creştere a nivelului ACTH, cu producerea hiperpigmentării cutanate. [5], [7]

Mineralocorticoizii, dintre care cel mai important este aldosteronul, sunt responsabili de reabsorbţia sodiului şi excreţia potasiului şi a protonilor (hidrogen). Procesele se desfăşoară în special la nivelul tubulilor renali, însă sunt implicate şi celulele tractului gastointestinal, cele ale glandelor sudoripare şi salivare. Hiposecreţia va conduce la pierderi importante de sodiu şi apă (apa urmează excreţia de sodiu datorită gradientului osmotic) ce vor provoaca deshidratare. Reţinerea de potasiu şi protoni va conduce la hipertonicitatea plasmei (raport apă/ioni scăzut), acidoză metabolică (din cauza ionilor de hidrogen), volum circulator scăzut, hipotensiune şi, în cele din urmă, colaps cardiovascular. [7]

Hormonii sexuali produşi de glandele suprarenale au un impact destul de scăzut asupra dezvoltării sexuale, cel puţin în cazul bărbaţilor. Sunt implicaţi mai degrabă în dezvoltarea caracterelor sexuale secundare (dispunerea pilozităţii la nivelul corpului, timbrul vocii, dezvoltarea armonioasă a corpului). La femei este o sursă principală de hormoni androgeni, motiv pentru care o scădere a nivelului plasmatic va conduce la scăderea libidoului, oboseală şi creşterea riscului de apariţie a osteoporozei. [7], [9]

Insuficienţa corticosuprarenaliană primară acută apare cel mai adesea ca urmare a unei hemoragii suprarenaliene determinate de tromboza sau spasmul venei suprarenale sau de hipersecreţia de ACTH sau catecolamine specifică situaţiilor stresante. Din cauza circulaţiei arteriale foarte bine reprezentate, irigarea glandelor suprarenale cu sânge arterial este mult mai accentuată în comparaţie cu drenajul venos. Astfel, suprastimularea lor conduce la solicitarea excesivă a venei suprarenale fapt care, în timp, poate provoca hemoragii. [3], [7]

Diagnostic

Insuficienţa corticosuprarenaliană primară cronică (boala Addison cronică)

Hiperpigmentarea cutanată, oboseala şi slăbiciunea fizică sunt semnele clinice menite să-l determine pe medic să suspecteze boala Addison în fază cronică şi să realizeze teste specifice identificării acesteia. Testele vizează nivelul plasmatic al hormonilor corticosuprarenalieni şi al autoanticorpilor şi modificările ionice sau ale numărului de celule sangvine.

Testele biochimice vor releva: hiponatremie (5mEq/l), hipoglicemie (< 50mg/dl), iar testele hematologice vor demonstra existenţa unui hematocrit elevat (număr de globule roşii ridicat), a unei limfocitoze relative şi a eozinofiliei. Nivelul hormonal plasmatic va pune în evidenţă o cantitate crescută de ACTH (> 50 pg/ml) corelată cu o cantitate scăzută de cortizol (< 5 μg/l). [6]

În mod caracteristic, se efectuează testul de stimulare cu ACTH în care se injectează o cantitate de 250 μg de cosintropină (ACTH sintetic) i.m. (intramuscular) sau i.v. (intravenos). Înainte de injectarea substanţei este prelevată o probă de sânge şi se măsoară nivelul cortizolului; acesta ar trebui să fie cuprins în intervalul 5-25 μg/dl. După 30 sau 60 minute de la injectare se prelevă o altă probă de sânge şi este trimisă spre analiză. În mod normal, nivelul cortizolului ar trebui să crească peste 18-20 μg/dl, însă creşterea este absentă la pacienţii care suferă de insuficienţă corticosuprarenaliană primară cronică. [10]

Se mai pot realiza teste imagistice (ecografii, tomografii, RMN-uri) pentru a remarca modificările de structură ale glandelor suprarenale (atrofieri, fibrozări, hipertrofieri, apariţia maselor tumorale sau a depozitelor de calciu). [11]

Insuficienţa corticosuprarenaliană primară acută (boala Addison de fază acută)

Faza acută a insuficienţei suprarenaliene primare poate pune în pericol viaţa pacientului, fapt ce nu permite evaluarea nivelului de cortizol decât după stabilizarea electrolitică şi hemodinamică. Se pot efectua aceleaşi teste ca în cazul bolii Addison în faza cronică. [5]

Diagnostic diferenţial

Boala Addison cronică trebuie diferenţiată de următoarele patologii:

• criza suprarenaliană;
• hemoragia suprarenaliană;
• insuficienţa suprarenaliană secundară
• insuficienţa suprarenaliană terţiară
• histoplasmoza
• hiperpotasemia
• sarcoidoza
• tuberculoza [3], [11]

Spre deosebire de boala Addison cronică, criza suprarenaliană poate produce şoc hipovolemic capabil să determine moartea pacientului. O altă diferenţă este apariţia hiperpigmentării în boala Addison cronică.

Durerile nespecifice (abdominale, lombare, pelviene, toracice) coroborate cu diagnosticul imagistic, cel mai adesea tomografic, în care glandele suprarenale prezintă un volum mărit, semnifică hemoragie suprarenaliană.

Insuficienţa corticosuprarenaliană secundară este cauzată de funcţionarea deficitară a hipofizei. Se manifestă prin reducerea cantităţilor plasmatice de ACTH şi de cortizol, fără ca sinteza şi eliberarea de mineralocorticoizi să fie simţitor diminuate (datorită dependenţei de sistemul renină-angiotensină-aldosteron). Prin urmare, efectele hidroelectrolitice nu sunt foarte evidente.

Insuficienţa corticosuprarenaliană terţiară este pusă pe seama secreţiei defectuoase de CRH hipotalamic. Astfel, în cazul în care se suspectează o hiposecreţie de ACTH se va măsura nivelul CRH-ului printr-un test de stimulare cu CRH sintetic. Testul este asemănător celui de stimulare cu ACTH.

Simptomele care fac diferenţa între boala Addison cronică şi histoplasmoză sunt cele care ţin de disfuncţiile pulmonare (microorganismul H. capsulatum se cantonează în primă fază la nivel pulmonar) şi anume: tuse, hemoptizie (eliminare de sânge prin tuse).

Diferenţa între boala Addison cronică şi sarcoidoză este dată tot de simptomele pulmonare caracteristice sarcoidozei (întrucât aceasta se dezvoltă în primă instanţă la nivel pulmonar): dispnee, tuse, dureri în piept şi de apariţia sindromului Löfgren: febră, limfadenopatie hilară bilaterală (inflamarea ganglionilor de la nivelul hililor pulmonari) şi poliartralgii (dureri articulare)

Faţă de boala Addison cronică, hiperpotasemia implică: paralizia musculară, durerile în piept şi paresteziile.

Tuberculoza se distinge de boala Addison prin: tuse, transpiraţii nocturne, hemoptizie, dureri în piept şi un test cutanat la tuberculină pozitiv.

Tratamentul insuficienței corticosuprarenaliene primare

Insuficienţa corticosuprarenaliană primară cronică

Scopul terapiei este acela de a reface doza hormonală fiziologică şi de a împiedica accentuarea morbidităţii. Astfel, în cazul în care este afectată numai sinteza şi secreţia de glucocorticoizi se va administra: prednison, hidrocortizon sau dexametazonă o dată până la trei ori pe zi, în funcţie de indicaţiile medicului.

Dacă este afectată sinteza de mineralocorticoizi, se recomandă ca medicaţie substitutivă fludrocortizonul.

În cazul în care ambele secreţii sunt deficitare, pacientului i se poate administra: hidrocortizon sodiu succinat sau hidrocortizon fosfat succinat. [11]

Insuficienţa corticosuprarenaliană primară acută

Criza suprarenaliană idiopatică (de cauză necunoscută) sau hemoragică poate pune viaţa pacientului în pericol, deoarece apar dezechilibre hidroelectrolitice şi diminuări ale funcţiilor vitale. Astfel, pentru a rezolva: hipotensiunea, hipoglicemia, hiponatremia şi hiperpotasemia se recomandă: administrarea intravenoasă de corticosteroizi şi perfuzii cu soluţie salină şi dextroză. Readucerea nivelului hormonal la normal se va realiza progresiv. [11]

Boala Addison cronică la copii

Manifestările sunt similare cu cele ale adulţilor, cauzele sunt analoage şi boala are o incidenţă la fel de mică.

Părinţii pot fi alarmaţi de nivelul scăzut de energie, pierderea în greutate, anorexia, greţurile constante, diareea care, neglijate pot determina crize suprarenaliene. Chiar dacă nu se ajunge la stadiul de criză suprarenaliană totuşi există riscul ca, netratată corespunzător, boala să conducă la dezvoltarea de alte patologii autoimune precum: tiroidita, anemia pernicioasă, hipoparatiroidismul.

Tratamentul este reprezentat de administrarea de hidrocortizon şi fludrocortizon acetat pentru a substitui incapacitatea secretorie a corticosuprarenalei.

Este de remarcat faptul că o criză suprarenaliană poate surveni în preajma oricărui eveniment potenţial stresor (examene, călătorii, etc.), fiind astfel necesară dublarea sau triplarea dozei de hidrocortizon recomandate de medic.

Şi în cazul unui stres metabolic (episod febril, expunere la căldură, transpiraţii abundente, etc.) se impune creşterea dozei medicamentoase.

În situaţiile extreme, atunci când se instalează criza suprarenaliană, se impune efectuarea de urgenţă a unei injecţii intravenoase cu hidrocortizon sodiu succinat pentru restabilizarea hemodinamică. [12]

Concomitent cu urmarea tratamentului medicamentos, studiile prezintă că utilizarea psihoterapiei (art-terapie, psihiterapie cognitiv-comportamentală, etc.), menite să-l ajute pe copil să-şi accepte boala şi să se integreze corespunzător în societate, poate ameliora simţitor efectele insuficienţei suprarenaliene primare cronice. [7], [12]

Prevenție

Fiind o boală de natură autoimună şi de cele mai multe ori congenitală, metodele de profilaxie ale insuficienţei suprarenaliene primare cronice nu fac decât să prevină agravarea acesteia. Cum cea mai de temut complicaţie este criza suprarenaliană, pentru evitarea acesteia se recomandă:

• prezentarea la medic în cazul în care pacientul suspectează că oboseala, slăbiciunea fizică şi scăderea în greutate ar putea fi puse pe seama unui dezechilibru hormonal;
• pacientul trebuie să înveţe cum să-şi ajusteze doza de corticosteroizi;
• prezentarea de urgenţa la medic în cazul în care starea de sănătate se deteriorează (hipotensiune, greţuri, vărsături, hipersudoraţii, etc.). [11]

În plus, urmarea unei diete adecvate are rolul de a ţine sub control evoluţia bolii.
Pacienţii cu insuficienţă corticosuprarenaliană primară ar putea încerca o alimentaţie bogată în sodiu pentru a compensa hiponatremia consecutivă apariţiei bolii. Cantităţile zilnice optime de sodiu trebuie prescrise de un medic sau de un dietetician.

În egală măsură, întrucât tratamentul cu corticosteroizi creşte riscul de apariţie a osteoporozei, se recomandă o dietă bogată în calciu şi vitamina D; ajustarea dozei zilnice de calciu va fi realizată de medic sau dietetician.

Nu trebuie neglijat nici aportul proteic; proteinele pot fi de origine vegetală (nuci, fasole, mazăre, etc.), pot fi preluate din lactate (iaurt, brânză, lapte) sau din carnea de peşte (somon, sardine, etc.).

Se recomandă un consum diminuat de grăsimi şi glucide, din cauza metabolizării anevoioase a acestora.

Aportul hidric este la fel de important. Cantitatea zilnică de lichide consumate trebuie să fie de cel puţin 1,5 l, iar asocierea între apă, alcool şi cafea (1 pahar de apă la un pahar de alcool/o ceaşcă de cafea) este recomandabilă. De asemenea, se doreşte evitarea băuturilor cu adaos de potasiu, iar în perioadele caniculare este indicat un consum mai mare de lichide. [11], [13]