Hemocromatoza

Hemocromatoza este o afectiune ereditara in care fierul se acumuleaza excesiv in corp.

Hemocromatoza este cea mai frecventa boala ereditara din Europa, afectind una din 200-300 de persoane.

Defectul este situat la nivelul cromozomului 6, gena HFE. Pacientii homozigoti prezinta o supraincarcare cu fier predominant in piele, ficat, pancreas si alte tesuturi, manifestata prin ciroza, diabet zaharat, artropatii, insuficienta cardiaca, hiperpigmentare, disfunctii sexuale.

La persoanele cu hemocromatoza absorbtia zilnica de fier din intestin este mai mare decit necesarul organismului. Cum corpul nu poate creste excretia de fier, acesta se acumuleaza. O persoana cu hemocromatoza poate depozita in organism 20g de fier pina la 40-50 de ani.

Femeile acumuleaza mai putin fier decit barbatii deoarece acestea prezinta pierderi de singe prin menstruatie si hranirea la sin a sugarilor. Astfel ele vor prezenta simptomele bolii cu 10 ani mai tirziu decit barbatii.

Diagnosticul se bazeaza pe un grad mare de suspiciune. Hemocromatoza se manifesta mai rar inainte de 20 de ani, frecvent intre 40-60 de ani.
Examenele biochimice sunt in general aproape normale. Fierul seric este in jur de 220μg/dl, saturarea transferinei este de 90% si feritina este posibil crescuta.

Cea mai specifica metoda de diagnostic consta in evidentierea defectului genetic.
Scopul tratamentului este eliminarea fierului inainte de a produce leziuni ireversibile. Odata diagnosticata hemocromatoza este tratata prin flebotomie.

Transplantul ortotopic hepatic este indicat in ciroza si carcinom hepatocelular, doua dintre complicatiile bolii.
Dupa transplant, rata de supravietuire la 1 si 5 ani este de 58% si respectiv 42%. Cresterea mortalitatii post transplant este cauzata in special de infectiile si complicatiile cardiace. Sepsisul determina cel mai devreme decesul.

Patogenie si cauze

Hemocromatoza ereditara este o afectiune a adultului caracterizata prin absorbtia anormala si depozitarea excesiva a fierului in diferite organe si tesuturi: inima, pancreas, ficat, articulatii, piele si glanda pituitara.

Un adult isi mentine un nivel constant al fierului ionic prin controlul riguros al absorbtiei acestuia in functie de necesitatile organismului. Un barbat pierde zilnic 1 mg de fier, in special prin descuamarea pielii si secretiile intestinale si tegumentare. In perioada fertila a vietii femeile pierd un mg in plus prin menstruatie si nastere. Aditional, pierderile normale fecale zilnice contin 0,3 mg fier. Doar o cantitate mica este excretata prin urina 0,1 mg.

In hemocromatoza fierul este absorbit in continuare intestinal, chiar daca rezervele organismului sunt maximale. Gena responsabila este HFE si este localizata pe cromozomul 6. HFE interactioneaza cu receptorul transferinic si determina o descrestere a afinitatii acestuia pentru transferina. Atunci cind apare o gena mutanta HFE, nivelul de feritina nu mai este sub influenta genei HFE normale, ducind la o acumulare de fier in tesuturile periferice.

Hepcidin, o peptida umana antimicrobiana sintetizata de ficat joaca un rol cheie in fenomenul de down-regulation a fierului eliberat de enterocite si macrofage. S-a dovedit ca absenta acestei peptide este asociata cu debutul precoce si sever al bolii.

Unul dintre mecanismele patologice ale fierului in exces este favorizarea formarii de radicali liberi de oxigen, hidroxil si superoxid, care produc clivarea ADN-ului, blocarea sintezei proteice si inhibarea proliherarii celulare, conducind la leziuni inflamatorii si fibroza.

Diagnostic

Studii de laborator

• nivelul de saturare al transferinei este de 90%, normal 30%
• nivelul seric al feritinei este crescut, peste 200μg/dl la femeile in premenopauza si peste 300μg/dl la barbati
• fierul seric este 220μg/dl.

Biopsia hepatica

Evidentiaza depozitele de fier - coloratia Pearls, predominant in hepatocite si celulele epiteliale biliare.

Teste genetice

Acestea pun diagnosticul de hemocromatoza, sunt indicate la rudele de gradul I ale bolnavilor si la cei cu nivele crescute ale fierului. Se cauta mutatia genetica HFE2, C282Y si H63D.
Descoperirea formei heterozigote pentru C282Y este observata la 10% din populatia nord-europeana si pentru H63D, 15-20% la orice populatie de tip caucazian.

Diagnosticul diferential se face intre tipurile de hemocromatoza:

• Tipul I sau forma clasica, prin mutatia HFE - exista mai mult de 20 de mutatii ale genei, dar cele mai cunoscute si intilnite sunt C283Y si H63D, riscul de a mosteni boala este crescut la cei care au doua copii mutante ale C282Y. Acest tip de hemocromatoza este mai frecvent la caucazieni.
• Tipul II sau forma juvenila - nu este asociata cu gena HFE, ci cu mutatia genei Hemojuvenil –G320V, de pe cromozomul 1. Tipul Iib este asociat cu cromozomul 19 printr-o mutatie a peptidei hepcidin.
• Acest tip de hemocromatoza debuteaza la 30 de ani, dar poate fi observat si la 6 ani.
• Tip III - apare printr-o mutatie a receptorului transferinei, de pe cromozomul 7.
• Tip IV - printr-o mutatie a feroportinei, o proteina care elimina fierul din celule in circulatia sanguina. Este mai intilnita la africani.

Semne si simptome

Pacientii cu debut precoce pot fi asimptomatici. Boala poate fi descoperita la efectuarea unor teste biochimice de rutina.
Manifestarile clinice incep de obicei la 40-50 de ani si cuprind:

• fatigabilitate severa
• impotenta
• artralgii
• hiperpigmentare - bronzarea pielii, printr-o combinare a fierului cu melanina
• diabet mellitus, prin acumularea progresiva a fierului in pancreas, selectiv in celulele beta pancreatice
• ciroza, este una dintre cele mai comune manifestari clinice
• carcinomul hepatocelular, este cea mai severa complicatie
• cardiomiopatia, mai ales la pacientii tineri, care poate determina aritmii si insuficienta cardiaca
• hipogonadismul este cea mai severa afectare endocrina, cu scaderea libidoului si impotenta
• amenoree
• artropatia prin acumularea fierului in articulatii, asociata cu semne radiologice specifice: modificarea in forma de patrat a falangelor distale si aparitia de osteofite in cirlig
• hipotiroidismul apare mai rar.

La examenul fizic se pot observa urmatoarele semne:

• hepatomegalie, splenomegalie
• sensibilitate dureroasa in hipocondrul drept, daca s-a instalat ciroza
• dureri articulare, articulatiile interfalangiene proximale, intervertebrale lombare, cervicale superioare, genunchi, glezna, articulatiile metacarpiene.

Bolnavii sunt mai succeptibili la anumite infectii bacteriene, cum ar fi cele cu: Yersinia enterocolitica – abces hepatic, Yersinia pseudotuberculosis – sepsis, Vibrio vulnificus - sepsis, Listeria monocytogenes - meningita.

Tratament

Chirurgical

Flebotomia este tehnica chirurgicala de abordat in hemocromatoza. Aceasta presupune o exanghinare partiala, 500ml-200-250 mg Fe, a pacientului, o data sau de doua ori pe saptamina, pentru citeva luni pe an. Nivelul de feritina va fi masurat periodic pentru a monitoriza nivelul de fier. Tinta este aducerea nivelului de feritina la limita inferioara a valorii normale, 25-50 μg/l.
Daca tratamentul incepe inaintea instalarii cirozei, artralgiei, cardiomiopatiei si diabetului, acestea pot fi prevenite.
Transplantul hepatic ortotopic este a doua optiune pentru cei la care complicatiile bolii s-au instalat deja.

Dieta

Factori dietari influenteaza expresia fenotipica a bolii:

• evitarea consumului de alimente cu concentratii mari de fier, carnea si organele animalelor
• evitarea suplimentelor de fier si vitaminice
• alimente cu cantitati crescute de tanat - ceaiul, fitati, oxalati, Ca si fosfat leaga fierul si-i inhiba absorbtia intestinala
• alcoolul creste absorbtia de fier
• vitamina C trebuie limitata la un consum de 500mg/zi
• evitarea consumarii fructelor de mare, scoicilor, pestelui crud, acestea continind V, vulnificus.

Medicatia

Presupune folosirea medicamentelor chelatoare ale fierului, prin inlaturarea fierului din hepatocite: deferoxamina.