Administrarea sigură a unei antracicline extrem de toxice prin nanoformulare lipozomală determină regresia completă a cancerului

O echipă de cercetători din Ungaria și Austria a raportat dezvoltarea unei forme nanoformulate a unui derivat antraciclinic extrem de toxic, 2-pirolino-daunorubicin (PyDau), care, atunci când este administrat sub formă de liposom PEGilat (LiPyDau), a determinat regresia completă a tumorilor în mai multe modele preclinice de cancer, inclusiv în forme rezistente la medicamente. Studiul, publicat în Molecular Cancer pe 27 octombrie 2025, demonstrează că nanoformularea poate transforma un compus anterior imposibil de utilizat clinic într-un agent terapeutic cu potențial curativ.

Context

Antraciclinele, precum doxorubicina și daunorubicina, sunt printre cele mai eficiente și mai utilizate medicamente chimioterapice, incluse pe lista Organizației Mondiale a Sănătății a medicamentelor esențiale. Ele sunt folosite în tratamentul leucemiilor, limfoamelor, sarcoamelor și al numeroaselor tumori solide.

Totuși, toxicitatea cardiacă și rezistența la tratament limitează sever aplicarea clinică a acestor medicamente. Rezistența poate apărea prin multiple mecanisme, printre care:

• creșterea efluxului celular prin proteine precum P-glicoproteina (ABCB1),

• activarea căilor de reparare a ADN-ului,

• adaptarea metabolică a celulelor canceroase.

Pentru a contracara aceste limitări, cercetătorii au explorat noi analogi chimici, conjugări cu anticorpi sau polimeri, precum și sisteme de livrare lipozomale. În trecut, modificarea daunorubicinei în 2-pirolinodoxorubicin (PyDox) a dus la un derivat de o toxicitate enormă, capabil să depășească rezistența la mai multe medicamente. Cu toate acestea, fereastra terapeutică extrem de îngustă a împiedicat utilizarea clinică a compusului.

În acest context, studiul actual propune o nouă strategie: transformarea daunorubicinei în 2-pirolino-daunorubicin (PyDau) și încapsularea acesteia în liposomi PEGilați, obținând astfel LiPyDau, o formulare cu proprietăți farmacologice profund îmbunătățite.

Despre studiul actual

Sinteza și caracterizarea compusului

PyDau a fost obținut din daunorubicină printr-o reacție chimică într-un singur pas, ce modifică gruparea amino a daunosaminei, rezultând o moleculă cu un potențial reactiv sporit.

Activitatea sa a fost testată in vitro pe 42 de linii celulare umane reprezentând 12 tipuri de cancer, inclusiv linii rezistente la mai multe medicamente. PyDau a demonstrat o citotoxicitate de până la 1000 de ori mai mare decât daunorubicina și doxorubicina.

Pentru a evalua mecanismul de acțiune, cercetătorii au comparat efectele PyDau cu 13 alte medicamente anticancer asupra unui panel de linii celulare lipsite de anumiți enzimi implicați în repararea ADN-ului, identificând un profil de activitate distinct.

Formularea lipozomală

Pentru administrarea în organisme vii, PyDau a fost încapsulat în liposomi PEGilați, obținându-se LiPyDau. Această formulare:

• a redus toxicitatea sistemică,

• a permis acumularea selectivă în țesutul tumoral,

• a prelungit timpul de retenție intratumorală,

• și a asigurat eliberarea lentă și controlată a medicamentului.

Modele experimentale

Eficacitatea LiPyDau a fost testată în:

• trei modele de alogrefe tumorale (melanom, cancer de sân și cancer pulmonar),

• un model xenogrefat de sarcom uterin,

• un model derivat din tumori umane (PDX) de adenocarcinom pulmonar,

• și un model de șoarece genetic pentru cancer mamar triplu negativ (Brca1⁻/⁻;p53⁻/⁻).

De asemenea, au fost incluse două modele de rezistență la medicamente pentru a testa capacitatea LiPyDau de a depăși mecanismele de eflux și adaptare tumorală.

Rezultate

Eficacitate antitumorală

LiPyDau a demonstrat eficacitate robustă în toate modelele testate, inclusiv în tumori rezistente la medicamente, determinând eradicarea completă a tumorilor în modelul de cancer mamar triplu negativ BRCA-deficient (KBP1).

La doze moderate, LiPyDau a indus remisii prelungite, însă recidivele apărute ulterior au rămas sensibile la tratament. Administrarea la doza maximă tolerată sau în doze fracționate timp de trei săptămâni a dus la vindecarea completă a șoarecilor.

Mecanism de acțiune

Studiul a arătat că PyDau exercită un mecanism unic de acțiune, diferit de inhibitorii clasici ai topoizomerazei II. Molecula formează legături covalente cu o catenă a ADN-ului și interacționează ne-covalent cu cealaltă catenă, rezultând o încrucișare intercatene (crosslinking) stabilă.

Această structură duce la:

• stres replicativ catastrofal,

• dublu catenare a rupturilor ADN,

• și moarte celulară ireversibilă.

Spre deosebire de aductele daunorubicinei-formaldehidă, aductele formate de PyDau sunt mult mai stabile datorită grupării hemiaminale covalent legate de daunosamină, ceea ce explică efectul său anticancer excepțional.

Compararea cu alte formulări

LiPyDau a fost comparat cu formulările clinice de referință Doxil® (liposom PEGilat cu doxorubicină) și Myocet® (liposom non-PEGilat).
Rezultatele au evidențiat:

• o acumulare tumorală mai ridicată,

• o eliberare mai lentă și susținută,

• eficacitate crescută împotriva celulelor rezistente la P-glicoproteină,

• și posibilitatea administrării sigure a dozelor mari fără toxicitate cardiacă semnificativă.

În contrast, Doxil® și Myocet® reduc cardiotoxicitatea, dar nu reușesc să depășească rezistența tumorală în cazurile refractare.

Concluzii

Studiul demonstrează că nanoformularea lipozomală PEGilată a unui derivat antraciclinic extrem de toxic (LiPyDau) poate extinde fereastra terapeutică, permițând administrarea sigură și eficientă a unor doze altfel letale, cu rezultate curative în modele animale de cancer agresiv.

Prin combinarea mecanismului molecular unic de lezare ireversibilă a ADN-ului cu avantajele farmacocinetice ale lipozomilor PEGilați, LiPyDau se conturează ca un candidat de nouă generație pentru tratamentul cancerelor rezistente la multiple medicamente, oferind un potențial real de traducere în practica clinică umană.

Aceste rezultate marchează un pas important în renașterea chimioterapiei clasice, arătând că nanoformularea inteligentă poate transforma o substanță prea toxică pentru utilizare într-un medicament cu efect curativ.