Un nou test ADN prezice rezistența la chimioterapie la pacienții cu cancer

Un nou studiu publicat recent propune o abordare inovatoare în oncologie: utilizarea semnăturilor de instabilitate cromozomială (CIN) ca biomarkeri pentru prezicerea rezistenței la chimioterapie. Această strategie se dorește a fi un instrument de medicină personalizată care să ajute la evitarea tratamentelor ineficiente cu efecte secundare semnificative și să permită selectarea terapiilor mai potrivite în funcție de profilul genomic tumoral.
Chimioterapia rămâne o componentă esențială în tratamentul multor tipuri de cancer, dar majoritatea agenților citotoxici actuali au fost aprobați în absența unor teste predictive de răspuns. Acest lucru contrastează cu terapiile moderne, care necesită adesea teste companiate pentru selectarea pacienților eligibili. Identificarea biomarkerilor care anticipează rezistența intrinsecă ar putea preveni toxicitatea inutilă și ar permite o gestionare mai eficientă a pacienților oncologici.

Despre studiu

Cercetătorii au utilizat semnături CIN, obținute din profile de număr de copii genice derivate din secvențiere genomică, pentru a crea trei biomarkeri care prezic rezistența la: chimioterapii pe bază de platină, taxani și antracicline. Clasificatorii au fost testați retrospectiv în cohortele reale de pacienți cu cancer (n=840), simulând studii clinice de fază 2 și 3.

• Pentru platină, semnăturile CX2 și CX3 indică statusul recombinării omoloage: raportul CX2>CX3 definește rezistența.
• Pentru taxani, o activitate redusă a semnăturii CX5 (z-score<0) la tumori cu CIN semnalează rezistență.
• Pentru antracicline, prezența semnăturilor CX8, CX9 sau CX13, asociate cu ADN extracromozomial și toleranța la micronuclee, este predictivă pentru rezistență.

Clasificatorii au fost calibrați folosind date din TCGA și validări funcționale in vitro pe linii celulare și organoide tumorale.

Rezultate

Studiu pilot OV04 în cancer ovarian

Risc crescut de progresie la pacienții clasificați ca rezistenți:

• Platină: raport de risc=2,34, p=0,018
• Taxani: raport de risc=6,57, p=0,013
• Antracicline: raport de risc=20,02, p=0,010

Validare pe cohortele reale extinse

• Cancer ovarian primar (n=352, platină): raport de risc=1,46, p=0,005
• Cancer ovarian recidivat (n=112, taxani): raport de risc=7,43, p=0,0003
• Cancer mamar metastatic (n=134, taxani): raport de risc=3,98, p=0,024
• Cancer mamar metastatic (n=108, antracicline): raport de risc=3,69, p=0,0002
• Sarcoame (n=27, antracicline): raport de risc=3,59, p=0,023
• Cancer de prostată metastatic (n=238, taxani): raport de risc=5,46, p=0,0003

Implementare clinică

Clasificatorii pot fi aplicați pe:

• secvențiere sWGS sau WGS
• panouri genice de capturare (TSO500)
• ADN liber circulant (cfDNA) din plasmă, pentru ~30% dintre pacienții cu ovarian, cu o concordanță >80% față de biopsii tisulare.

Concluzii

Semnăturile CIN oferă o metodă robustă pentru stratificarea pacienților în funcție de probabilitatea de răspuns la chimioterapie. Acest lucru ar putea reduce toxicitatea inutilă și costurile oncologice, crescând totodată eficiența clinică. Întrucât această abordare poate fi aplicată pe multiple tipuri de cancer și prin metode standard de testare genomică, ea reprezintă un pas important către medicina de precizie în oncologie. Sunt necesare studii clinice prospective pentru validare suplimentară și integrare în practica medicală curentă.