Arginina ca strategie terapeutică împotriva acumulării peptidei amiloid β în boala Alzheimer

Boala Alzheimer, principala cauză de demență la nivel global, este caracterizată de acumularea extracelulară a plăcilor de amiloid β și de formarea intraneuronală de agregate tau hiperfosforilate. Deși anticorpii monoclonali anti-amiloid reprezintă o nouă generație de terapii, eficacitatea lor clinică rămâne modestă, iar riscurile asociate – inclusiv anomaliile imagistice induse de amiloid – ridică probleme privind utilizarea largă. În căutarea unor soluții sigure, accesibile și cu potențial de administrare preventivă, atenția s-a îndreptat către molecule capabile să inhibe direct agregarea proteică.
Arginina, un aminoacid cu rol de „însoţitor chimic”, a demonstrat anterior efecte anti-agregare în bolile cauzate de expansiuni poliglutaminice și a arătat beneficii într-un studiu clinic de fază II în ataxia spinocerebeloasă tip 6. Pornind de la această premisă, cercetătorii au explorat dacă arginina poate inhiba agregarea peptidei Aβ42 și dacă administrarea orală poate reduce depunerile amiloide și toxicitatea aferentă în modele experimentale ale bolii Alzheimer.

Despre studiu

Autorii studiului publicat în Neurochemistry International au utilizat o abordare experimentală extinsă, structurată în trei etape principale:

• Teste in vitro pentru a evalua efectul argininei asupra agregării peptidei Aβ42.
• Experimente pe Drosophila care exprimă varianta Arctic a peptidei Aβ42, cu evaluarea depunerilor amiloide și a toxicității neuronale.
• Studii pe șoareci AppNL-G-F, un model precis genetic al bolii Alzheimer familiale, pentru a analiza efectele administrării orale de arginină asupra depunerilor, inflamației și funcției comportamentale.

Analizele au inclus microscopia electronică, imunohistochimia, teste comportamentale și determinări biochimice ale fracțiilor solubile și insolubile de Aβ42. Protocolul de administrare a argininei a utilizat o concentrație de 6 %, cu un echivalent uman al dozei situat sub limitele de siguranță deja validate clinic.

Rezultate

Arginina inhibă agregarea peptidei Aβ42 în condiții in vitro

În absența argininei, incubarea peptidei Aβ42 la 37°C a generat o creștere pronunțată a fluorescenței Thioflavin T, marcând formarea agregatelor fibrilare. Adăugarea argininei a redus fluorescența într-o manieră dependentă de concentrație, cu o scădere de până la 80 % la 1 mM arginină. Microscopie electronică a confirmat scurtarea și destabilizarea fibrilelor amiloide în prezența argininei, asemănător efectelor compusului EGCG.

Arginina reduce depunerile amiloide și toxicitatea în modelul Drosophila

În modelul de muscă cu expresie oculară a peptidei Aβ42 Arctic, au fost observate:

• depuneri intense de Aβ în discurile oculare larvare;
• microftalmie severă la adulți, efect demonstrat al neurotoxicității Aβ.

Administrarea orală de arginină a redus depunerea Aβ într-o manieră dependentă de doză, fără a modifica nivelul de expresie al transgenului. Această reducere a depunerilor s-a translatat într-o ameliorare vizibilă a fenotipului ocular, evidențiind efectul protector în organism viu.

Arginina scade depunerile de Aβ42 în creierul șoarecilor AppNL-G-F

În modelul murin AppNL-G-F, administrarea argininei de la vârsta de 5 săptămâni a condus la:

• reducerea extensivă a plăcilor Aβ la 6 luni, atât ca număr, cât și ca suprafață;
• diminuarea plăcilor cu nucleu dens, pozitive FSB;
• scăderea semnificativă a fracțiilor insolubile de Aβ42 (Gdn-HCl solubile);
• fără modificarea nivelului de expresie al genei App.

La 9 luni, efectele asupra plăcilor au fost mai atenuate, ceea ce reflectă stadiul avansat și aproape saturat al patologiei amiloide la această vârstă.

Arginina ameliorează anomaliile comportamentale și inflamația cerebrală

Șoarecii AppNL-G-F prezintă reducerea activității spontane în testul Y-maze. Arginina:

• a îmbunătățit semnificativ distanța parcursă și numărul de intrări în brațele labirintului la 9 luni;
• a redus consistent expresia citokinelor proinflamatorii (IL-1β, IL-6, TNF) în cortexul șoarecilor cu patologie amiloidă;
• nu a afectat animalele sănătoase, sugerând un profil de siguranță favorabil.

Împreună, aceste date susțin faptul că reducerea agregării Aβ este asociată cu un efect neuroprotector semnificativ.

Concluzii

Studiul demonstrează că arginina:

• inhibă eficient agregarea peptidei Aβ42 în vitro;
• reduce depunerile amiloide în modele Drosophila și murine;
• diminuează neurotoxicitatea, neuroinflamația și anomaliile comportamentale;
• oferă un profil de siguranță net superior terapiilor anti-amiloid existente.

Prin disponibilitatea orală, costul redus și mecanismul său de acțiune larg aplicabil, arginina se conturează drept un candidat promițător pentru repoziționare în terapia bolii Alzheimer și, potențial, în alte boli neurodegenerative asociate agregării proteice. Totuși, translația către studiile clinice la om este necesară pentru a confirma eficacitatea observată în modelele preclinice.