Asocieri genetice între proteine plasmatice și cancerul de sân: noi perspective pentru terapii țintite

Un studiu amplu, bazat pe analiza genetică a proteinelor circulante și riscului de cancer mamar, a identificat mai multe proteine plasmatice cu rol potențial în patogeneza și progresia cancerului de sân. Cercetarea publicată în jurnalul Communication Biology a fost realizată printr-o abordare integrativă de tip randomizare mendeliană și colocalizare genetică, fiind susținută ulterior de analize funcționale în modele celulare și murine. Rezultatele au fost validate prin experimente moleculare, imunohistochimie și teste de supraviețuire clinică, conturând un tablou robust al biomarkerilor relevanți și al posibilelor ținte terapeutice.
Cancerul de sân rămâne principala cauză de mortalitate oncologică la femei, cu o incidență globală de peste 2,3 milioane de cazuri în 2020. Cele patru subtipuri moleculare principale - Luminal A, Luminal B, HER2-pozitiv și triplu negativ - diferă semnificativ în ceea ce privește evoluția, prognosticul și răspunsul la tratament. În special, formele HER2-pozitive și triplu negative sunt caracterizate prin invazivitate crescută și risc ridicat de recidivă. În acest context, identificarea de proteine circulante implicate în oncogeneză și progresie tumorală devine esențială pentru dezvoltarea de terapii personalizate.

Despre studiu

Cercetătorii au utilizat baza de date deCODE, cu 4.907 proteine plasmatice, și au selectat 1.815 proteine ce au îndeplinit criteriile de calitate pentru analiza prin randomizare mendeliană (MR). Studiul a inclus 133.384 de paciente cu cancer de sân și 113.789 de controale. Analiza a fost aplicată atât pe cancerul de sân per ansamblu, cât și pe subtipurile Luminal A, Luminal B și triplu negativ.

În urma filtrării prin teste de heterogenitate și corecții pentru testări multiple, 62 de proteine plasmatice au fost identificate ca având o asociere genetică semnificativă cu cancerul de sân. Dintre acestea:

• 33 au fost asociate cu cancerul de sân în general,
• 24 cu subtipul Luminal A,
• 3 cu Luminal B,
• 2 cu subtipul triplu negativ.

Colocalizarea genetică a fost utilizată pentru a confirma dacă variațiile genetice responsabile de nivelul acestor proteine coincid cu cele implicate în riscul de cancer. Astfel:

• 9 proteine au primit suport puternic (probabilitate H4 > 0,8),
• 13 proteine au primit suport mediu (0,5 ≤ H4 ≤ 0,8),
• 40 au fost clasificate ca având suport limitat.

Rezultate

Proteine plasmatice cu suport genetic robust

Printre proteinele cu suport puternic s-au remarcat:

• ULK3 și CSK – factori protectivi în cancerul de sân (OR 0,68 și 0,64),
• TLR1 și ASIP – factori de risc (OR 1,38 și 1,10),
• În Luminal A: ULK3, UBE2N – protecție; ADH5, SARS2 – risc,
• În Luminal B: PEX14 – factor de risc (OR 3,27).

Interacțiuni funcționale și căi biologice

Analiza rețelelor de interacțiune proteică a evidențiat roluri centrale pentru proteine precum CSK, ULK3, SWAP70, ADH5 și SNUPN, în special în subtipul Luminal A. În TNBC și Luminal B, alte proteine precum IL-33 și PEX14 au jucat roluri de noduri centrale.

Analiza de îmbogățire a căilor biologice a relevat:

• În cancerul de sân: transport nucleocitoplasmatic, coagulare sanguină, activitate serin-endopeptidazică, metabolismul xenobiotic și calea HIF-1.
• În Luminal A: reglarea negativă a fagocitozei, proliferarea miocitelor scheletice, legarea fosfatidilserinei și din nou transportul nucleocitoplasmatic.

Validări funcționale și clinice:

• Modele murine knockout

ULK3, TLR1, CSK, ADH5, UBE2N și PEX14 au fost asociați cu fenotipuri legate de sistemele hematopoietic și imun. Multe dintre proteine au influențat direct nivelele de imunoglobuline, citokine și funcționarea organelor imune.

• Infiltrat imun în cancerul de sân

• ULK3 a fost corelat pozitiv cu celulele T CD4+ și negativ cu T CD8+ și macrofage.
• TLR1 și CSK au arătat corelații pozitive cu majoritatea populațiilor imune analizate.
• ADH5 și UBE2N au fost de asemenea implicați în infiltratul imunitar, în special în formele hormon receptor pozitive.

• Analiza de supraviețuire

• Expresia crescută a ULK3, SNUPN și ASIP a fost asociată cu supraviețuire fără recidivă (RFS) mai bună.
• În Luminal A, ULK3 și SNUPN au fost markeri prognostici favorabili pentru RFS.
• În Luminal B, PEX14 nu a prezentat o asociere semnificativă cu supraviețuirea.

• Țintă medicamentoasă și repozitionare

Trei proteine cu suport puternic - CSK, ULK3 și ADH5 - au fost identificate ca ținte terapeutice potențiale:

• CSK: țintă pentru inhibitorul TG100801 și asociată cu hydrochlorothiazidă.
• ULK3: asociată cu imatinib.
• ADH5: poate fi inhibată de nitrefazol, N6022 și Cavosostat.

• Validări experimentale

Imunohistochimia a confirmat expresia scăzută a CSK și ULK3 în țesuturile tumorale. Transfectarea celulelor MCF-7 cu genele CSK și ULK3 a dus la:

• inhibarea proliferării (test CCK-8),
• reducerea migrației celulare (test de tip „vindecarea rănilor").

Studiul a evidențiat pentru prima dată un set de proteine plasmatice cu potențial rol cauzal în cancerul de sân, cu validare atât genetică, cât și funcțională. Proteinele ULK3 și CSK au demonstrat roluri protectoare, iar inhibarea proliferării celulare în modele experimentale consolidează ideea că ar putea deveni ținte terapeutice valoroase în formele avansate de cancer de sân.

Această lucrare depășește studiile anterioare prin integrarea metodelor TSMR și SMR, analiza de colocalizare și validarea experimentală extinsă. În plus, utilizarea tehnologiei SomaScan a conferit o acuratețe mai mare în măsurarea proteinelor comparativ cu metodele Olink.

Concluzie

Acest studiu a identificat 62 de proteine plasmatice asociate genetic cu cancerul de sân și subtipurile sale, cu accent pe ULK3 și CSK ca ținte terapeutice promițătoare. Prin combinarea datelor genetice, funcționale și clinice, cercetarea oferă o bază solidă pentru dezvoltarea de noi terapii personalizate în cancerul mamar, în special în subtipurile Luminal A. Repozitionarea unor medicamente existente, precum imatinib și hydrochlorothiazidă, oferă noi perspective în tratamentul cancerului de sân.