ATP previne agregarea dăunătoare a proteinelor asociate cu Parkinson și scleroza laterală amiotrofică

Un studiu publicat recent în Science Advances a adus dovezi esențiale privind funcția crucială a ATP-ului intracelular (adenozin trifosfat) în menținerea fluidității citozolului neuronal și în prevenirea agregării patologice a proteinelor în boli neurodegenerative precum boala Parkinson și scleroza laterală amiotrofică (SLA). Studiul, derulat pe modele celulare și animale, subliniază că ATP-ul nu acționează doar ca sursă de energie, ci are și rol hidrotropic, menținând proteinele în stare solubilă.
Proteinele neuronale implicate în sinapsă, cum ar fi synapsin-1, Tau, TDP-43 sau α-sinucleina, pot suferi separare de fază lichidă (liquid phase separation - LPS), fenomen implicat în organizarea funcțională a compartimentelor presinaptice. În condiții patologice, LPS devine aberantă, conducând la formarea de agregate proteice insolubile, un fenomen caracteristic bolilor neurodegenerative. Mecanismele moleculare care reglează acest proces rămân insuficient înțelese. ATP-ul a fost recent identificat ca hidrotrop celular, capabil să dizolve agregate proteice și să mențină solubilitatea proteinelor prin prevenirea LPS excesive.

Despre studiu

Cercetătorii au analizat relația dintre producția mitocondrială de ATP, vâscozitatea axoplasmatică și agregarea proteinelor într-o serie de modele experimentale:

• Culturi neuronale de la rozătoare, analizate prin tehnica FRAP (recuperarea fluorescenței după fotoalbire) pentru a evalua vâscozitatea citozolului axonal.
• Neuroni derivați din celule stem pluripotente induse (iPSC) de la pacienți cu boala Parkinson (PARK2, SNCA triplu) și scleroză laterală amiotrofică (mutanți TDP-43 și C9orf72).
• Teste in vitro cu proteine recombinate (SYN1, Tau, TDP-43, SNCA, etc.) pentru a observa capacitatea lor de a forma condensate prin LPS și efectele ATP-ului asupra acestor agregate.

ATP-ul a fost manipulat farmacologic prin inhibarea activității mitocondriale (FCCP, oligomicină) sau stimularea căii NAD+ prin tratament cronic cu nicotinamid mononucleotid (NMN), un precursor NAD+ cunoscut pentru efectele neuroprotectoare.

Rezultate

Vâscozitatea axoplasmatică este dependentă de ATP

Reducerea activității mitocondriale a dus la o scădere de 2-3 ori a nivelurilor intracelulare de ATP și la o scădere proporțională a mobilității proteinelor citozolice. Fenomenul a fost reversibil prin administrarea de ATP sau NMN. În axonii neuronilor umani din modele de boală, vâscozitatea citozolului era redusă cu 1,4–1,5 ori comparativ cu neuronii sănătoși, iar nivelurile de ATP erau scăzute de 1,4 ori în SLA și de peste 3 ori în Parkinson.

ATP previne și dizolvă agregatele proteice

Proteinele implicate în boli neurodegenerative au format agregate prin LPS în absența ATP-ului. Adăugarea de ATP a dizolvat aceste agregate într-un mod dependent de concentrație:

• TDP-43 și SYN1 s-au dizolvat la 2–3 mM ATP;
• SNCA A53T, Tau și PARK2 au necesitat concentrații mai mari (4–8 mM);
• Condensatele formate în prezența agentului de aglomerare PEG au fost mai rezistente, dar tot sensibile la ATP.

Tratamentul cu NMN restabilește homeostazia citozolică

Tratamentul cronic cu NMN:

• A crescut nivelurile de ATP cu 1,4–1,6 ori în neuroni PD și SLA;
• A restabilit vâscozitatea axoplasmatică la niveluri comparabile cu cele ale neuronilor sănătoși;
• A redus semnificativ agregarea patologică de TDP-43 în axonii neuronilor SLA TDP-43N390D.

Acțiunea benefică a NMN a fost corelată direct cu nivelurile intracelulare de NAD/NADH și ATP. Inhibarea glicolizei (2-DG) a diminuat efectele NMN, sugerând că atât glicoliza, cât și fosforilarea oxidativă contribuie la sinteza de ATP necesară pentru menținerea solubilității proteinelor.

Concluzii

Studiul demonstrează că ATP-ul are un rol esențial în menținerea fluidității axoplasmatice și în prevenirea agregării patologice a proteinelor neuronale implicate în boli neurodegenerative. Mecanismul este conservat între neuroni de la rozătoare și oameni, și se manifestă în diverse mutații asociate cu boala Parkinson și scleroza laterală amiotrofică.

Tratamentul cu NMN, prin stimularea căii NAD+, reface homeostazia energetică și reduce semnificativ markerii de agregare patologică. Aceste rezultate deschid calea pentru explorarea intervențiilor terapeutice care vizează restabilirea echilibrului ATP în neuronii afectați.

Implicarea clinică

Intervențiile farmacologice precum NMN sau alte precursori NAD+ ar putea reprezenta strategii promițătoare pentru încetinirea progresiei bolilor neurodegenerative. Suplimentarea cu astfel de compuși, deja testată ca fiind sigură în studii clinice, ar putea deveni o componentă valoroasă în terapiile combinatorii, alături de agenți care inhibă agregarea proteinelor sau susțin funcția mitocondrială.

Perspective de cercetare

Sunt necesare studii suplimentare pentru:

• A evalua impactul ATP asupra altor proteine implicate în neurodegenerare;
• A înțelege cum interacționează căile glicolitice și mitocondriale în neuroni afectați;
• A testa NMN în modele animale de boală și, eventual, în studii clinice umane.

Această lucrare adaugă o piesă esențială în înțelegerea patofiziologiei neurodegenerării și oferă o nouă perspectivă asupra rolului ATP-ului dincolo de funcția sa clasică energetică.