Bacteriile intestinale, asociate cu afectarea creierului în scleroza laterală amiotrofică și demență

Un studiu experimental publicat în revista Cell Reports investighează modul în care interacțiunea dintre microbiomul intestinal și mutațiile genei C9ORF72 contribuie la inflamația sistemică și neurală implicată în scleroza laterală amiotrofică (SLA) și demența frontotemporală (DFT). Cercetarea arată că anumite bacterii intestinale produc forme imunostimulatoare de glicogen capabile să amplifice răspunsul inflamator și să influențeze evoluția bolii.
SLA este o boală neurodegenerativă progresivă caracterizată prin pierderea neuronilor motori și evoluție fatală în câțiva ani, iar o proporție dintre pacienți dezvoltă și DFT. Expansiunea repetitivă din gena C9ORF72 reprezintă cea mai frecventă cauză genetică pentru aceste afecțiuni, însă penetranța incompletă sugerează implicarea unor factori suplimentari de mediu.

Inflamația neurală, disfuncția barierei hemato-encefalice și activarea celulelor imune periferice sunt caracteristici centrale ale patogenezei. În paralel, microbiomul intestinal – un sistem complex aflat în interacțiune strânsă cu imunitatea gazdei – a fost propus ca posibil modulator al neurodegenerării, deși dovezile mecanistice au fost limitate până în prezent.

Despre studiu

Autorii au utilizat modele murine cu deficit de C9orf72, macrofage derivate din măduvă osoasă, secvențiere metatranscriptomică a microbiomului intestinal și secvențiere ARN unicelulară la nivel cerebral pentru a identifica mecanismele prin care bacteriile intestinale induc inflamație.

• Șoarecii fără C9orf72 au prezentat mortalitate prematură și inflamație neurală accentuată în medii cu microbi intestinali proinflamatori.
• Analizele funcționale au identificat specii bacteriene capabile să stimuleze eliberarea citokinelor, în special factorul de necroză tumorală alfa.
• Secvențierea metatranscriptomică a evidențiat îmbogățirea căilor de biosinteză a glicogenului bacterian în microbiomul asociat inflamației.
• Experimentele enzimatice au demonstrat că degradarea glicogenului reduce răspunsul inflamator dependent de C9orf72.
• Mono-colonizarea cu Parabacteroides merdae a indus inflamație sistemică și neurală la șoarecii mutanți.

Rezultate

Glicogenul bacterian ca mediator inflamator

Formele microbiene de glicogen cu lanțuri glucidice scurte și ramificare crescută au prezentat potențial imunostimulator ridicat. Aceste structuri au activat receptorii Toll-like și au determinat secreție crescută de citokine în absența funcției normale C9orf72.

Inflamație sistemică și afectare neurală

Colonizarea cu bacterii producătoare de glicogen inflamator a determinat:

• acumulare de neutrofile și monocite periferice;
• creșterea permeabilității barierei hemato-encefalice;
• activare microglială și expresie genică proinflamatoare în creier.

Efectul intervenției enzimatice

Administrarea orală de α-amilază, enzimă care degradează glicogenul:

• a îmbunătățit supraviețuirea șoarecilor cu deficit de C9orf72;
• a redus citokinele inflamatorii și permeabilitatea barierei hemato-encefalice;
• a diminuat semnătura inflamatorie microglială la nivel transcriptomic.

Relevanța pentru oameni

Analiza probelor fecale umane a arătat că forme inflamatorii de glicogen microbian sunt mai frecvente la pacienții cu SLA sau DFT decât la controalele sănătoase, sugerând un potențial rol ca factor de risc modificabil.

Concluzii

Studiul demonstrează că microbiomul intestinal poate influența direct inflamația sistemică și neurală în SLA prin producerea unor forme imunostimulatoare de glicogen. Interacțiunea dintre factorii genetici – precum mutațiile C9ORF72 – și mediul microbian intestinal apare ca un mecanism central în declanșarea neurodegenerării.

Rezultatele deschid perspective terapeutice importante, sugerând că țintirea glicogenului microbian sau modularea microbiomului ar putea reduce inflamația neurală și riscul de progresie a bolii. Sunt necesare însă studii clinice extinse pentru a confirma relevanța acestor mecanisme la om.