Cercetătorii descoperă o nouă cauză genetică a atrofiei optice ereditare

Un studiu multicentric realizat în Austria și publicat în 2025 identifică pentru prima dată o variantă a genei PPIB asociată cu atrofie optică ereditară (AOE), o afecțiune neurodegenerativă caracterizată prin afectarea progresivă a celulelor ganglionare retiniene și a nervului optic. Descoperirea a fost realizată în cadrul unei analize extinse ce a inclus nouă familii cu istoric de atrofie optică.
Atrofia optică reprezintă una dintre principalele cauze de pierdere a vederii la nivel global. Formele ereditare ale acesteia (AOE) sunt adesea cauzate de disfuncții mitocondriale, așa cum se observă în atrofia optică dominantă autozomală (OPA1) și neuropatia optică ereditară Leber (LHON), ambele fiind boli mitocondriale clasice. Celulele ganglionare retiniene, în special cele din fasciculul papillomacular, sunt deosebit de vulnerabile la stresul energetic, ceea ce explică localizarea și progresia afectării vizuale.

Despre studiu

Designul și participanții

Studiul a inclus o cohortă de 254 pacienți cu AOE, dintre care 165 nu aveau un diagnostic genetic clar. Prin secvențierea exomică și analiză bioinformatică, cercetătorii au identificat o variantă recurentă c.538C>T p.(Arg180Trp) în gena PPIB, segregând în nouă familii cu istoric de AO. În total, au fost documentați 19 pacienți afectați și 7 purtători asimptomatici.

Metodologie

• Evaluări oftalmologice detaliate (acuitate vizuală corectată, perimetrie automatizată, OCT, ERG, VEP, PERG).
• Secvențierea exomică și analiză bioinformatică conform ghidurilor GATK și ACMG.
• Analize celulare pe fibroblaste derivate din piele: microscopie confocală, WB, test Seahorse pentru funcția mitocondrială.
• Modelare proteică prin AlphaFold2 și ChimeraX.

Rezultate

Asocierea genetică

• Varianta R180W din PPIB s-a segregat cu atrofia optică în toate cele nouă familii studiate.
• Absentă la 2244 controale interne și prezentă la doar 7 heterozigoți în baza de date gnomAD (>800.000 indivizi), indicând o asociere puternică (raport de șanse = 212, p = 0,0002).

Profil clinic

• Debutul simptomatic: vârstă mediană 36 ani (interval 14–58 ani).
• Sex: 79% femei, 21% bărbați.
• Acuitate vizuală medie: 0.61 logMAR (echivalent 20/80).
• Defecte tipice: scotom central, disc optic palid (în 68% cazuri sever), afectare maculară și GCL la OCT.
• PERG: pierderea componentului N95, sugerând disfuncție ganglionară primară.
• Ecografii cerebrale: 2 cazuri cu leziuni demielinizante, alte cazuri cu subțierea nervilor optici.

Analize funcționale pe fibroblaste

• dFs cu varianta R180W au arătat modificări morfologice mitocondriale (rețele fragmentate, structuri balloon-like, disorganizare a cristei).
• Scăderea respirației mitocondriale și a producției de ATP comparativ cu celulele control.
• Activitate redusă a complexului I OXPHOS (NDUFB8), dar nu și a altor complexe.
• Răspuns variabil la stresul reticulului endoplasmatic, fără un model clar de activare UPR.

Concluzii

Studiul oferă dovezi solide că varianta p.(Arg180Trp) în PPIB este o nouă cauză de atrofie optică ereditară, cu un mecanism potențial implicând disfuncția mitocondrială. Caracteristicile clinice și moleculare ale pacienților se suprapun în mare parte cu cele observate în alte forme de AOE, precum OPA1 și LHON. Acest lucru sugerează că PPIB, în ciuda localizării sale în reticulul endoplasmatic, ar putea influența indirect homeostazia mitocondrială și funcția celulară. Viitoare cercetări sunt necesare pentru a detalia acest mecanism și a evalua posibile intervenții terapeutice.

Implicații clinice

• Testarea genetică a PPIB ar trebui considerată în cazurile de AOE fără mutații în genele clasice (OPA1, LHON).
• Identificarea precoce a purtătorilor ar putea permite monitorizarea evoluției vizuale.
• Analizele pe fibroblaste pot oferi indicii funcționale importante pentru confirmarea patogenicității variantelor rare.