Cercetătorii sugerează că dozele mai mici de imunoterapie pentru cancerul de piele au eficacitate superioară și toxicitate redusă

Un studiu realizat de cercetătorii de la Karolinska Institutet și publicat în Journal of the National Cancer Institute a analizat modul în care regimul „răsturnat” de imunoterapie, bazat pe combinația nivolumab 3 mg/kg și ipilimumab 1 mg/kg, se compară cu doza tradițională utilizată în melanomul avansat. Cercetarea arată diferențe importante între cele două strategii terapeutice, atât în ceea ce privește eficacitatea, cât și profilul de siguranță.
Combinația inhibitorilor punctelor de control imun PD-1 și CTLA-4 a transformat semnificativ prognosticul melanomului avansat, iar schema nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg a demonstrat supraviețuire specifică melanomului de 52% la 10 ani în studiul CheckMate 067. Totuși, această eficacitate vine cu o toxicitate substanțială: 62% dintre pacienți dezvoltă reacții adverse imun-mediate severe, iar peste o treime întrerup definitiv tratamentul. Pentru a reduce toxicitatea, studiul CheckMate 511 a introdus regimul inversat NIVO3+IPI1, care anterior fusese utilizat în carcinoma renală cu o rată mult mai scăzută de reacții adverse severe.

Datele din studii clinice anterioare au sugerat că ipilimumab în doză de 1 mg/kg combinat cu un inhibitor PD-1 poate rămâne eficient chiar și în situații refractare la tratamentul anti-PD-1. În neoadjuvanță, aceeași schemă a demonstrat un profil de toxicitate îmbunătățit, motiv pentru care a fost adoptată în studii precum NADINA și în unele protocoale naționale recente. Cu toate acestea, până la raportul de față, lipsesc comparații directe între cele două regimuri în practica reală.

Despre studiu

Cohorta analizată a inclus 399 pacienți cu melanom avansat nerecționabil, non-uveal. Dintre aceștia, 209 au primit regimul NIVO3+IPI1, cu o durată mediană de urmărire de 41 luni (interval intercuartil 20–86), iar 190 au primit NIVO1+IPI3, cu urmărire mediană de 53 luni (interval intercuartil 19–130).

Caracteristici inițiale ale pacienților:

• Vârsta mediană: 63 ani în grupul NIVO3+IPI1 vs. 60 ani în grupul NIVO1+IPI3 (P < ,001).
• Proporție similară de boală M1c (36,8% vs. 32,1%).
• Mai mulți pacienți cu stadii timpurii (III, M1a, M1b) în grupul NIVO3+IPI1: 42,1% vs. 17,9%.
• Proporție semnificativ mai mare de metastaze cerebrale în regimul tradițional: 50% vs. 21,1% (P < ,001).
• Număr median de locații metastatice: 2 în grupul NIVO3+IPI1 vs. 3 în NIVO1+IPI3 (P < ,001).

Cu toate diferențele între grupuri, evaluarea statistică ajustată a permis compararea eficacității și siguranței celor două strategii terapeutice.

Rezultate

Eficacitate clinică

Regimul NIVO3+IPI1 a prezentat o eficacitate superioară celei tradiționale:

• Rata de răspuns global: 48,8% (interval de încredere 95% 43,2–56,8) vs. 36,9% (interval de încredere 95% 31,1–45,1), P = ,016.
• Rata de control al bolii: 60,3% vs. 45,8%, P = ,004.
• Răspuns complet: 23,0% vs. 15,3%.

Supraviețuirea:

• Supraviețuire globală mediană: 42,4 luni (interval de încredere 95% 27,8–NR) în NIVO3+IPI1 vs. 14,5 luni (interval de încredere 95% 8,5–19,8) în NIVO1+IPI3, P = ,003.
• Risc de deces redus cu 41% după ajustare (raport de risc ajustat 0,59, interval de încredere 95% 0,44–0,78, P < ,001).
• Supraviețuire fără progresie: 8,9 luni vs. 2,7 luni, P = ,011.
• Risc de progresie redus cu 33% (raport de risc ajustat 0,67, interval de încredere 95% 0,53–0,87, P = ,002).

Aceste tendințe favorabile s-au menținut în majoritatea subgrupurilor, inclusiv la pacienții cu metastaze cerebrale, boală M1d, nivel crescut al lactat-dehidrogenazei și tumori cu mutație BRAF.

Siguranță și tolerabilitate

Unul dintre cele mai importante avantaje ale regimului „răsturnat” a fost scăderea toxicității severe:

• Reacții adverse imun-mediate de grad 3–5: 30,6% în NIVO3+IPI1 vs. 51,1% în NIVO1+IPI3 (P < ,001).
• Discontinuitatea din cauza toxicității: 32,1% vs. 36,8%.
• Oprirea tratamentului din cauza toxicității severe: 16,7% vs. 27,3%.
• Număr median de doze la întrerupere: 3 pentru NIVO3+IPI1 vs. 2 pentru NIVO1+IPI3.

Expunerea la tratament: O proporție semnificativ mai mare dintre pacienții tratați cu NIVO3+IPI1 au finalizat cele 4 doze de terapie combinată (57,4% vs. 33,7%, P = ,005) și au primit terapie de întreținere cu nivolumab (45,5% vs. 27,4%, P = ,01). Acest lucru sugerează o tolerabilitate semnificativ mai bună, posibil corelată cu rezultatele superioare observate.

Interpretare și limitări

Studiul prezintă câteva limite ale cercetării retrospective, precum variația caracteristicilor inițiale și potențiale factori de confuzie nemăsurați. Totuși, consistența rezultatelor după ajustare, precum și coerența tendințelor în subgrupuri, întăresc validitatea observațiilor.

Faptul că NIVO3+IPI1 a depășit regimul tradițional în lumea reală, în ciuda rezultatelor similare din CheckMate 511, poate reflecta profilul de tolerabilitate îmbunătățit, permițând expunerea mai îndelungată la tratament.

Concluzii

Acest rezumat extins evidențiază un mesaj central: regimul NIVO3+IPI1 oferă o combinație optimă între eficacitate și siguranță în tratamentul melanomului avansat. Rezultatele sugerează că utilizarea unei doze mai reduse de ipilimumab nu compromite răspunsul tumoral, ci diminuează semnificativ toxicitatea și permite continuarea tratamentului, ceea ce poate explica supraviețuirea superioară observată.

Constatările întăresc argumentele pentru utilizarea preferențială a regimului „răsturnat”, cu necesitatea de a continua evaluările comparative, inclusiv în raport cu noile combinații terapeutice precum nivolumab–relatlimab.