Combinația pro-oxidantă Resveratrol și Cupru în glioblastom

Un studiu realizat la Tata Memorial Centre și publicat în BJC Reports la data de 30 septembrie 2025 a analizat relația dintre administrarea orală a unei combinații de Resveratrol și Cupru și modificările fenotipice ale glioblastomului la pacienți aflați în preoperator. Cercetarea arată că această intervenție poate reduce activitatea biomarkerilor oncogenici și poate induce programe celulare asociate cu apoptoza, sugerând o atenuare semnificativă a agresivității tumorilor.

Introducere

glioblastomul este una dintre cele mai agresive tumori cerebrale la adulți, caracterizată prin evoluție rapidă și rezistență la terapiile standard. În acest context, studiul publicat investighează o abordare terapeutică neobișnuită: dezactivarea particulelor de cromatină extracelulară eliberate de celulele tumorale muribunde, considerate factori pro-oncogeni majori, prin administrarea orală a unei combinații nutriționale formate din Resveratrol și Cupru. Cercetarea arată că această strategie are potențialul de a diminua fenotipul malign al glioblastomului.

Context

Glioblastomul rămâne incurabil în ciuda tratamentelor multimodale actuale, iar pacienții supraviețuiesc în medie 15 luni. Procesele oncogene sunt alimentate, conform unor studii anterioare, de particulele de cromatină eliberate de celulele tumorale aflate în moarte celulară. Aceste particule, numite cell-free chromatin particles (cfChPs), pot fi internalizate de celulele viabile și pot declanșa două dintre cele mai importante trăsături ale malignității: instabilitatea genomică și inflamația. Dezactivarea acestor particule cu ajutorul radicalilor oxigenului, generați după administrarea orală a Resveratrolului în prezența cuprului, a fost demonstrată anterior în contexte preclinice și clinice.

Resveratrolul acționează ca un catalizator pentru reducerea cuprului divalent, generând specii reactive de oxigen capabile să degradeze ADN-ul extracelular, inclusiv cel componentei cromatiniene. Serii de studii anterioare au arătat că această combinație poate reduce toxicitățile terapiei oncologice, poate diminua inflamația sistemică și poate modula biomarkeri ai îmbătrânirii și neurodegenerării, fără efecte adverse raportate.

Despre studiul actual

Designul studiului și populația investigată

Au fost incluși 20 de pacienți cu glioblastom aflați în pregătire pentru intervenția chirurgicală:

• 10 pacienți au primit tratamentul cu Resveratrol și Cupru.

• 10 pacienți au constituit grupul de control.

Vârsta medie în ambele grupuri a fost de aproximativ 58 de ani, iar distribuția de gen a fost similară. Toate diagnosticele au fost confirmate histologic conform clasificării OMS 2021.

Intervenția

Pacienții din grupul tratat au primit:

• 5.6 mg Resveratrol și

• 560 ng Cupru,

• administrate de patru ori pe zi, pe stomacul gol,

• pe o perioadă medie de 11.6 ± 5.37 zile.

Tabletele bistrat au fost formulate special pentru cercetare.

Prelevarea probelor și metodele de analiză

La intervenția chirurgicală, tumorile au fost secționate pentru:

• Analiză imunofluorescentă (detectarea cfChPs, markerilor oncologici, punctelor de control imun, markerilor celulelor stem),

• Secvențiere transcriptomică (RNA-seq).

Imunofluorescență

• Au fost analizate 1.000 de celule per marker per pacient.

• Markerii evaluați au inclus:

  • Ki-67 (proliferare),

  • 15 biomarkeri ai celor 9 trăsături definitorii ale cancerului,

  • 6 puncte de control imun (PD-1, PD-L1, TIM-3, NKG2A, CTLA-4, LAG-3),

  • 3 markeri de celule stem (CD133, CD44, SOX2).

Analiza a fost realizată în orb.

RNA-seq

• 12 dintre cele 20 de probe au trecut controlul de calitate.

• Acoperirea medie: 42 milioane de citiri.

• Pragurile pentru gene diferențial exprimate:

  • log2fold-change ≥ ±2,

  • p-adjusted < 0.05.

Analizele de îmbogățire de tip GSEA au fost efectuate cu 1.000 de permutări.

Rezultate

Eliminarea cfChPs din microambientul tumoral

Imunofluorescența a arătat prezența extensivă a particulelor cfChPs în probele netratate, vizibile sub forma unor semnale galben-albicioase rezultate din colocalizarea ADN-ului și a histonei H4.

În grupul tratat:

• aceste particule au fost practic absente, indicând dezactivarea lor prin radicalii oxigenului generați de combinația Resveratrol-Cupru;

• intensitatea medie a fluorescenței extra-nucleare a scăzut semnificativ (p < 0.01).

Reducerea markerilor de proliferare și agresivitate tumorală

Ki-67

Nivelurile Ki-67 au scăzut substanțial:

• 82.09 ± 2.03 în grupul control
  vs.

• 56.72 ± 2.33 în grupul tratat
  (p < 0.0001).

Această reducere indică o potențială scădere a gradului histologic al tumorilor.

Hallmarks of cancer

Combinația celor 15 biomarkeri indicați de Hanahan și Weinberg a prezentat:

• reducere semnificativă în 13 din 15 markeri la nivel proteic,

• semnificație statistică majoră (p < 0.0001).

Puncte de control imun

Toate cele 6 puncte evaluate au fost diminuate semnificativ (p < 0.0001 pentru majoritatea), cu excepția CTLA-4, unde reducerea a fost mai modestă.

Importante au fost observațiile că:

• markerii PD-1, TIM-3, NKG2A, CTLA-4 și LAG-3 co-localizau cu limfocitele T infiltrante,
  indicând o reducere a epuizării imune induse de tumoare.

Markeri de celule stem

CD133, CD44 și SOX2 au fost reduse semnificativ în toate probele tratate:

• p < 0.0001 pentru fiecare marker.

Aceasta sugerează un efect asupra compartimentului de celule stem tumorale, considerat responsabil pentru rezistența terapeutică.

Rezultate transcriptomice

Clustering și numărul genelor diferențial exprimate

• Analiza MDS a demonstrat separarea clară între grupurile tratat și control.

• În total au fost identificate 955 gene diferențial exprimate:

  • 85 gene upreglate,

  • 870 gene downreglate.

Gene și căi biologice modificate

Gene upreglate

• IGF2 și IGFBP7 — implicate în întreruperea proliferării și inducerea apoptozei.

• Gene asociate cu matricea extracelulară (SERPINA5, CCN3, LEFTY2), relevante pentru limitarea metastazelor.

Gene downreglate

• Gene ale canalelor ionice intracelulare (CFTR, CNGB1, CNGB3),

• Gene asociate cu metastaza și invazia,

• Deosebit de important: PVRIG-2P, pseudogen al PVRIG și analog funcțional al PD-L1, a fost puternic suprimat (log2FC −22.77).

Activarea apoptozei intrinseci și a degradării proteasomale

GSEA a arătat:

• activarea intensă a setului de gene asociat apoptozei (NES 2.899),

• creșterea activității căilor:

  • degradare proteasomală,

  • sistemului ubiquitină-proteazom.

Aceste modificări sugerează că:

• tumora intră într-un program intens de moarte celulară,

• iar detritusul celular este eliminat eficient.

Imunofluorescența a confirmat:

• creșterea caspazei-3 active,

• scăderea Annexinei V,
  ceea ce sugerează eliminarea rapidă a fragmentelor apoptotice.

Relația discordantă între nivelurile de ARN și proteine

În 19 din 24 de markeri analizați, nivelurile crescute de ARN au corespondat cu scăderea proteinelor, sugerând activarea degradării proteice accelerate și posibile mecanisme post-transcripționale complexe.

Concluzii

Studiul arată că o combinație simplă, ieftină și netoxică de Resveratrol și Cupru, administrată pe cale orală pentru perioade scurte, are un efect profund de atenuare a fenotipului malign al glioblastomului. Efectele observate includ:

• eliminarea particulelor de cromatină extracelulară,
  considerate factori majori în menținerea agresivității tumorale,

• scăderea markerilor de proliferare și invazie,

• reducerea punctelor de control imun,

• reducerea markerilor de celule stem tumorale,

• activarea intensă a apoptozei,

• suprimarea genelor implicate în metastază.

Aceste date sugerează că cfChPs sunt instigatori majori ai malignității și că tratamentul cu Resveratrol-Cupru ar putea reprezenta o direcție terapeutică viabilă. Sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua dacă terapia prelungită poate transforma fenotipul tumoral într-unul benign și cum interacționează această strategie cu tratamentele standard, precum Temozolomida.