Combinație de medicamente pentru cancer prelungește durata de viață a șoarecilor cu 30%

Un studiu recent publicat în Nature Aging demonstrează că administrarea combinată a două medicamente aprobate de FDA, trametinib și rapamicină, conduce la o prelungire aditivă a duratei de viață și la îmbunătățirea sănătății la vârste înaintate în rândul șoarecilor. Aceste rezultate evidențiază potențialul unor tratamente țintite asupra rețelelor celulare de detecție a nutrienților, precum Ras–MEK–ERK și mTORC1, în prevenirea îmbătrânirii patologice.
Rețeaua insulină–IGF–mTORC1–Ras joacă un rol central în reglarea metabolismului și dezvoltarea bolilor cronice legate de vârstă, iar inhibarea diferitelor noduri ale acesteia s-a dovedit eficientă în extinderea duratei de viață la organisme model. Rapamicina, inhibitor al mTORC1, a fost deja validată ca geroprotector în studii pe șoareci și oameni, cu beneficii asupra funcției imune și cardiovasculare. Trametinibul, inhibitor specific al MEK utilizat în tratamentul melanomului, a demonstrat proprietăți similare de prelungire a vieții la Drosophila. Studiul ondus de cercetătorii de la UCL și de la Institutul Max Planck pentru Biologia Îmbătrânirii din Germania explorează dacă aceste efecte se mențin la mamifere și dacă combinația celor două medicamente este mai eficientă decât administrarea lor individuală.

Despre studiu

Pentru a determina doza optimă de trametinib, cercetătorii au testat mai multe concentrații alimentare la șoareci tineri C3B6F1, evaluând semnalizarea Ras–MEK–ERK și parametrii de toxicitate. Doza de 1,44 mg/kg hrană a fost suficientă pentru inhibarea căii Ras fără a produce efecte adverse semnificative, fiind utilizată ulterior în studiile de supraviețuire și fenotipare.

Studiul a inclus peste 800 de șoareci masculi și femele, împărțiți în grupuri tratate cu trametinib, rapamicină (42 mg/kg hrană, administrată intermitent) sau combinația celor două. Au fost evaluate:

• Supraviețuirea (medie și maximă)
• Funcția cardiacă, cognitivă și motorie
• Compoziția corporală și metabolismul energetic
• Inflamația sistemică și cerebrală
• Încărcătura tumorală
• Expresia genică în rinichi, splină și mușchi

Rezultate

Extinderea duratei de viață

• Trametinibul singur a extins speranța mediană de viață cu 7,2% la femele și 10,2% la masculi.
• Rapamicina a avut un efect mai pronunțat, cu o creștere de 17–18% a duratei de viață.
• Tratamentul combinat a dus la o creștere aditivă, prelungind viața cu 27–35%, fără interacțiuni negative între medicamente.

Îmbunătățirea stării de sănătate

• Tratamentul combinat a întârziat apariția tumorilor hepatice și splenice, reducând semnificativ încărcătura tumorală la 24 luni.
• Rata de inflamație cerebrală (evaluată prin microglie activată și densitate de astrocite) a fost redusă semnificativ în striatum doar la tratamentul combinat.
• Rapamicina, dar nu trametinibul, a indus hiperglicemie la vârsta de 24 luni. Trametinibul nu a prezentat efecte adverse metabolice.
• Inflamația periferică (în special renală) a fost diminuată doar prin tratamentul combinat, fiind asociată cu scăderea citokinelor proinflamatorii (TNF, IL-17a, IL-23r) în plasmă la femele.

Transcripție diferențiată în funcție de sex și țesut

• Analizele RNA-seq au arătat că cele mai mari modificări de expresie genică au fost în splină, unde tratamentul combinat a reglat diferențiat mii de gene, în special cele implicate în inflamație și diviziune celulară.
• Gene proinflamatorii precum Cd5l, Ccl8, Lyz1, Cxcl13 și Syk au fost semnificativ suprimate.
• Răspunsul molecular a fost sex-specific, cu efecte transcriptomice mai puternice la masculi, deși concentrațiile plasmatice de trametinib au fost mai mari la femele.

Interpretare

Rezultatele susțin ideea că trametinib este un geroprotector eficient în modelul murin, iar administrarea sa împreună cu rapamicină are un efect aditiv asupra longevității și sănătății organismului. Beneficiile nu s-au limitat la supraviețuire, ci au inclus:

• Reducerea inflamației cerebrale și sistemice
• Încetinirea progresiei tumorale
• Îmbunătățirea funcției cardiace la bătrânețe
• Modificarea favorabilă a semnăturilor moleculare asociate cu senescența

Trametinibul a fost bine tolerat și nu a generat efecte adverse importante, spre deosebire de rapamicină care a fost asociată cu hiperglicemie, lipidoză hepatică și atrofie testiculară. Efectele observate par să depindă nu doar de farmacocinetică, ci și de caracteristici sex-specifice ale procesului de îmbătrânire.

Concluzii

Acest studiu consolidează poziția trametinibului ca agent geroprotector, cu eficiență crescută atunci când este combinat cu rapamicină. Administrarea combinată nu doar că prelungește viața, ci și îmbunătățește semnificativ calitatea acesteia, prin reducerea inflamației, încetinirea dezvoltării tumorale și protejarea funcțiilor fiziologice la vârste înaintate. Având în vedere tolerabilitatea crescută și efectele aditive, această combinație merită explorată în studii clinice pe subiecți umani vârstnici, ca strategie potențială de prelungire sănătoasă a vieții.