Cum e afectat ficatul de către medicamente

Una dintre funcțiile principale ale ficatului este scindarea substanțelor pe care le ingeră organismul, inclusiv medicamentele administrate pe cale orală. Înainte de a fi aprobate pentru utilizarea la scară largă, acestea trec printr-un proces de verificare, pentru a se observa dacă dăunează funcției hepatice sau nu. Din acest motiv, majoritatea medicamentelor aflate pe piață la momentul actual sunt sigure chiar și la persoanele cu boală hepatică preexistentă. (1)

Totuși, există unele situații în care medicamentele pot afecta ficatul iar reacția este denumită idiosincratică. (1)

Cum e afectat ficatul de către medicamente

Aproape toate clasele de medicamente pot determina injurie hepatică însă majoritatea cazurilor sunt benigne. În cele mai multe dintre situații, întreruperea agentului incriminat duce la recuperarea funcției ficatului. (2)

În general, se consideră că susceptibilitatea este mai mare la pacienții cu boală hepatică preexistentă și la cei cu fond genetic predispozant. Spre exemplu, administrarea de antituberculoase la pacienți cu hepatită B sau C poate amplifica severitatea reacțiilor inflamatorii. De asemenea, acetaminofenul este toxic la consumatorii de etanol deoarece apare o activare crescută a sistemului citocromului p450, cu generararea acetaldehidei, un metabolit toxic. Mai mult, și boala hepatică non-alcoolică poate crește predispoziția la toxicitate medicamentoasă. Factorii genetici se referă la polimorfismul enzimelor citocromului p450, care încetinesc metabolismul medicamentelor toxice sau accelerează generarea de metaboliți. (1, 2)

În funcție de durata injuriei și de localizarea histologică, leziunile hepatice induse de medicamente pot fi acute sau cronice, de tip hepatitic, colestatic sau mixte. Patternul hepatitic este caracterizat de necroză hepatocitară, având un prognostic nefavorabil. Patternul colestatic include 3 tipuri: colestaza pură, hepatita colestatică și colangita. Colestaza pură este rezultatul unei secreții biliare anormale și se caracterizează prin absența leziunilor hepatocelulare semnificative. Hepatita colestatică se referă la prezența colestazei și a leziunilor hepatice parenchimatoase. Colangita reprezintă inflamația căilor biliare. (1)

Leziunile hepatice pot apărea în urma toxicității directe a medicamentului (sau a metabolitului acestuia) sau în urma unui mecanism mediat imun. (1)

Majoritatea medicamentelor sunt liposolubile, fiind metabolizate la nivel hepatic și excretate în bilă sau în urină. În total, există două faze de metabolizare. Reacțiile din faza I sunt mediate de sistemul enzimatic al citocromului p450. În urma acestor reacții, sunt generați produși bioactivi intermediari care pot interacționa cu numeroase organite celulare, spre exemplu mitocondrii, determinând disfuncție hepatocitară. (1)

Produșii intermediari potențiali toxici sunt inactivați în reacțiile de faza II, prin conjugare la glutation, acid glucuronic și acid sulfuric. Pentru a limita hepatotoxicitatea, rata de sinteză a produșilor din faza I nu trebuie să depășească capacitatea ficatului de a-i inactiva. Lipsa sau deficitul de compuși responsabili de conjugare în faza II poate determina acumularea metaboliților toxici. (1)

Printre cele mai timpurii reacții din boala de ficat determinată de medicamente se numără inhibarea lanțului respirator mitocondrial, ceea ce determină creșterea speciilor reactive de oxigen și scăderea adenozin trifosfatului (ATP). De asemenea, anumite medicamente precum amiodarona, pot inhiba oxidarea acizilor grași, ceea ce determină steatoză hepatică sau steatohepatită. Mai mult, analogii de dideoxinucleotid, utilizați în tratamentul împotriva HIV, pot altera replicarea ADN-ului mitocondrial. Toxicitatea medicamentoasă poate rezulta și în urma deschiderii porului de permeabilitate de tranziție mitocondrial, ceea ce se asociază cu moarte celulară. (1)

Al doilea mecanism de apariție a leziunilor hepatice este de tip imunologic. În acest caz, intervalul de timp între administrarea medicamentului și apariția simptomatologiei poate fi mai îndelungat. Mecanismul imunologic apare deoarece ficatul conține componente ale sistemului imun înnăscut și adaptativ. După ce medicamentul este ingerat, metaboliții săi bioactivi se leagă de proteinele celulare. Aceștia sunt ulterior prezențați complexului major de histocompatibilitate, ceea ce declanșează un răspuns imun împotriva hepatocitelor. Spre exemplu, halotanul declanșează apariția de anticorpi împotriva citocromului p450 CYP2E1. Pe lângă injuria hepatică determinată de anticorpi, aceasta este agravată și de eliberarea de citokine și specii reactive de oxigen. (1)

Printre semnele și simptomele toxicității medicamentoase se numără:

• Durere abdominală
• Închiderea la culoare a urinei
• Deschiderea la culoare a scaunelor
• Diaree
• Fatigabilitate
• Febră
• Greață și vărsătură
• Pierderea apetitului
• Scădere în greutate
• Cefalee
• Icter
• Ascită (3, 4, 5)

Medicamentele care pot afecta ficatul:

1. Acetaminofenul (paracetamolul)

Acetaminofenul este medicamentul cel mai frecvent asociat cu leziunile hepatice. Hepatotoxicitatea apare atunci când rezervele de glutation sunt epuizate sau când sinteza de NAPQI (N-acetil-p-benzoquinona imina) depășește capacitatea de legare a glutationului. Atât epuizarea glutationului cât și sinteza în exces de NAPQI apar la marii consumatorii de etanol, care pot dezvolta injurie hepatică chiar și la doze mici de acetaminofen (2-4 g/zi). În primele 24 de ore de la administare, apare greață, vărsătură și stare generală de rău. Între 72 și 96 de ore post ingestie, distrucția hepatocelulară determină durere abdominală, icter, greață și vărsături. Cazurile severe sunt marcate de apariția encefalopatiei hepatice, coagulopatiei și insuficienței renale. La biopsia hepatică se observă în mod clasic necroză centrolobulară în zona 3. Măsurile terapeutice inițiate în primele 4 ore de la ingestie presupun lavajul gastric, pentru eliminarea acetaminofenului din organism, și administarea de cărbune activat. De asemenea, se poate administra antidotul N-acetilcisteină, pe cale orală sau intravenoasă. Evoluția poate fi spre recuperare sau spre insuficiență hepatică acută, cu necesitatea transplantului hepatic. (1)

Doza maximă de acetaminofen la persoanele sănătoase este de 4.000 mg pe zi, adică de maxim 1.000 mg la fiecare 8 ore. De asemenea, trebuie evitată administrarea de acetaminofen în doză zilnică de 3.000 mg pentru mai mult de 3-5 zile. Doza zilnică la indivizii cu boală hepatică nu ar trebui să depășească 2.000 mg pe zi. Consumatorii de etanol ar trebui să ia acetaminofen doar în doze mici sau deloc. (6)

2. Anestezicele

Toxicitatea hepatică determinată de halotan se produce după administrări repetate, fiind cauzată de un mecanism imunologic. În ficat, halotanul este convertit la clorură de trifluoroacetil de către citocromul p450, ceea ce determină producerea unor proteine trifluoroacetilate și sinteza de autoanticorpi (anti-CP2E1) împotriva hepatocitelor. Clinic, apare febră și icter iar biologic, se decelează creșterea transaminazelor și a eozinofilelor. Chiar dacă majoritatea cazurilor sunt ușoare, în unele situații poate apărea insuficiență hepatică acută, cu necesitatea transplantului. (1, 4)

3. Antiinflamatoarele non-steroidiene

Cel mai studiat antiinflamator non-steroidian asociat cu hepatoxicitate este diclofenacul. Acesta determină toxicitate în urma glucuronidării și implicării în reacțiile mediate de citocromul p450. Toxicitatea este dată atât metaboliții rezultați cât și de mecanismele imune. Un alt mecanism este inhibarea ciclooxigenazei (COX) și scăderea sintezei de prostaglandine, ceea ce cauzează leziuni hepatice. Administrarea cronică a diclofenacului poate crește ALT în primele 4-6 săptămâni.

Alte aniinflamatoare non-steroidiene asociate cu hepatotoxicitate sunt bromfenacul, nimesulida și sulindac. S-a observat că nimesulida poate determina insuficiență hepatică severă iar sulindac și ibuprofen, hepatită colestatică reversibilă. (1, 4)

4. Antimicrobienele

Hepatoxicitatea indusă de antibiotice a fost raportată în 25-45% din totalitatea cazurilor. În ceea ce privește antituberculoasele, ele cauzează hepatotoxicitate la 35% din pacienții în tratament cu aceste medicamente. Izoniazida este metabolizată la nivel hepatic până la mono și diacetilhidrazină, fiind toxică la persoanele cu predispoziție genetică, la care metabolismul este încetinit. Toxicitatea este determinată și de administrarea concomitentă a mai multor antituberculoase care cresc activitatea citocromului p450, spre exemplu izoniazidă și rifampicină. Rifampicina determină rar hepatotoxicitate dacă este administrată în monoterapie, în 2,7 % din cazuri, și mai degrabă la persoanele cu boală hepatică preexistentă. Toxicitatea determinată de rifampicină se manifestă prin hiperbilirubinemie și boală hepatică colestatică. De obicei, pirazinamida nu este toxică dar riscul crește în combinație cu alte medicamente, spre exemplu izonoazidă, rifampicină, etambutol sau chinolone. (1)

5. Alte antibiotice

Beta-lactaminele, spre exemplu penicilinele și cefalosporinele sunt frecvent asociate cu hepatotoxicitate. De asemenea, inhibitorii de beta-lactamaze, precum acidul clavulanic, cresc semnificativ riscul reacțiilor adverse. Hepatotoxicitatea indusă de acid clavulanic se manifestă tipic prin icter reversibil, dar există și cazuri severe care necesită transplant hepatic. (1)

Macrolidele determină în general boală hepatică colestatică reversibilă. Riscul de hepatotoxicitate al eritromicinei este de 3,6 la 100.000 de cazuri. Simptomatologia apare la 2-4 săptămâni de la administare și constă în durere abdominală, anorexie, greață, vărsături. Leziunile hepatice dispar de obicei în 2-5 săptămâni de la întreruperea macrolidului. Totuși, în cazuri mai rare, colestaza poate persista până la 6 luni. (1)

Toxicitatea indusă de sulfonamide apare în prima lună de la administrare iar majoritatea formelor de afectare hepatică sunt colestatice. Uneori, poate apărea inflamație și necroză. De obicei, pacienții se recuperează la câteva săptămâni de la întreruperea sulfonamidei. (1)

6. Antifungicele

Atât ketoconazol cât și alți azoli se asociază cu un risc crescut de hepatotoxicitate, manifestată prin creșterea reversibilă a transaminazelor. Cel mai frecvent întâlnită formă de prezentare este tipul hepatitic. Deși terbinafina induce rar hepatotoxicitate, au fost raportate și cazuri severe, cu insuficiență hepatică și chiar deces. (1)

7. Antiretroviralele HIV

Dintre pacienții tratați cu antiretrovirale HIV, 18% dezvoltă hepatotoxicitate. Riscul crescut apare la consumatorii de etanol, la vârstnici și la sexul feminin. De asemenea, coinfecția cu virusul hepatitic B și C crește atât frecvența, cât și severitatea leziunilor hepatice. Tabloul clinic variază, de la forme asimptomatice până la insuficiență hepatică acută și deces.

Deși toate antiretroviralele pot determina toxicitate, inhibitorii non-nucleozidici de revers-transcriptază sunt cel mai frecvent incriminați. Nevapirina prezintă un risc crescut de hepatotoxicitate, mai ales la persoanele cu complex HLA-DRB0101 și indice de masă corporal scăzut. Toxicitatea indusă de abacavir este mai comună la indivizii cu complex HLA-B5701. Mecanismul este prin leziuni mitocondriale, cu apariția acidozei lactice și steatozei hepatice. În ceea ce privește inhibitorii de protează, aceștia induc hepatotoxicitate în procent de 6-11%, mai ales în coinfecția cu virusul B sau C și la consumatorii de etanol. Cel mai toxic dintre inhibitorii de proteaze este ritonavirul. Asocierea dintre doi inhibitori de protează nu crește hepatotoxicitatea. (1)

8. Hipoglicemiantele orale

Troglitazona a fost retrasă de pe piață din cauza hepatotoxicității severe. Rosiglitazona și pioglitazona cauzează rar toxicitate. Dintre sulfonilureice, glimepirida determină leziuni hepatice de tip colestatic. (1)

9. Hipolipemiantele

Statinele determină o creștere reversibilă a transaminazelor hepatice, cauzând rar insuficiență hepatică. În unele cazuri, mecanismul este imun, fiind corelat cu prezența complexului HLA-DR3, DR4 sau DR5. De obicei, enzimele hepatice cresc de maxim 3 ori valoarea laboratorului, revenind la normal chiar și în condițiile continuării tratamentului. Recent, Administrația Alimentelor și Medicamentelor nu mai recomandă monitorizarea de rutină a transaminazelor la inițierea tratamentului cu statine. Totuși, dacă se observă creșterea ușoară a transaminazelor, nu este indicată oprirea tratamentului. (1, 6)

Deși s-a considerat inițial că ezetimib este un hipolipemiant sigur, acesta poate induce boală hepatică colestatică sau o formă asemănătoare hepatitei autoimune. Totuși, statinele pot fi administrare în siguranță chiar și pacienților cu boală hepatică cronică. (1)

10. Suplimentele naturale și ierburi medicinale

Chiar dacă sunt denumite naturale, suplimentele pot fi toxice pentru ficat, întrucât producția și distribuirea acestora nu este atât de studiată pe cât sunt medicamentele pe bază de prescripție medicală. În unele cazuri chiar suplimentul poate determina hepatotoxicitate, alteori impuritățile sau toxinele conținute. Produsele naturale cunoscute a dăuna ficatului sunt chaparralul, ceaiul de tătăneasă, kava, scutellaria, iohimbina. Dintre vitamine, excesul de vitamina A poate duce la leziuni hepatice semnificative. Doza zilnică de vitamina A nu trebuie să depășească 5.000 unități. (6)

Alte medicamente care pot cauza hepatotoxicitate sunt amiodarona, sterozii anabolizanti, anticoncepționalele, clorpromazina, metildopa, unele anticonvulsivante. (3)

Diagnostic

Diagnosticul se face pe baza stabilirii unei legături temporale între administrarea medicamentului și apariția simptomatologiei, după excluderea unei boli hepatice infecțioase, autoimune sau de altă natură. În timp ce simptomatologia apare în decurs de ore sau zile în cazul medicamentelor cu toxicitate dependență de doză, reacțiile mediate imun se pot manifesta în interval de câteva săptămâni. Diagnosticul poate fi dedus și în cazul ameliorării simptomatologiei după întreruperea medicamentului. Din punct de vedere biologic, apare creșterea enzimelor hepatice (ALT, AST), fosfatazei alcaline și a bilirubinei.

• În tipul de afectare hepatocelulară, ALT crește de două ori peste limita superioară a normalului, raportul ALT seric/fosfataza alcalină serică este peste valoarea de 5, iar prognosticul este mai sever.
• În tipul colestatic, fosfataza alcalină crește de două ori peste limita superioară a normalului iar raportul ALT/fosfataza alcalină este sub valoarea de 2.
• În tipul mixt, ALT crește de două ori peste valoarea superioară a normalului, iar raportul ALT/fosfataza alcalină este între 2 și 5.

Riscul de cronicizare este cel mai mare în tipul colestatic și în cel mixt. În ceea ce privește examenul clinic, se poate constata mărirea ficatului la palpare și sensibilitate abdominală în hipocondrul drept. De asemenea, se poate observă erupție la nivelul tegumentelor și febră. (1, 3, 6)

Pentru vizualizarea structurii ficatului, se poate efectua ecografie abdominală, CT sau RMN. (5)

Tratament

Tratamentul presupune identificarea și întreruperea medicamentului ce a cauzat leziunile hepatice. Oprirea medicamentului trebuie făcută dacă:

• ALT crește de 8 ori peste limita superioară a normalului
• ALT se menține crescut de 5 ori peste limita superioară a normalului, timp de 3 săptămâni
• ALT crește de 3 ori peste limita superioară a normalului și bilirubina crește de două ori peste limita superioară a normalului
• PT-INR (timpul de protrombină-raportul normalizat internațional) crește de 1,5 ori peste limita superioară a normalului
• Apare simptomatologie caracteristică unei leziuni hepatice (1)

Pe lângă întreruperea medicamentului, persoanele cu simptome severe pot beneficia de măsuri suportive de tratament, precum administrare de fluide intravenos sau medicamente antiemetice. Dacă toxicitatea hepatică a fost determinată de o supradoză de acetaminofen, atunci se poate administra antidotul acesteia, N-acetilcisteina, de preferință în primele 16 ore. De asemenea, se pot institui tratamente cu rol de a elimina medicamentul toxic din organism. (5)

Cazurile severe de insuficiență hepatică pot necesita transplant hepatic, iar decizia este luată pe baza criteriilor King’s College, astfel:

• În intoxicația cu acetaminofen, dacă pH <7,3, acidul lactic >3,5 mmol la 8 ore sau >3 mmol la 12 ore, creatinina >3,4 mg/dl, INR >6,5/PT >100 secunde și gradul de encefalopatie este 3-4
• În intoxicația cu alte medicamente, dacă INR >6,5/PT >100 secunde sau dacă apar oricare 3 valori dintre următoarele: INR >3,4/PT >50 secunde, bilirubină >17,5 mg/dl, icterul este de peste 7 zile, vârsta este între 10 și 40 ani, etiologia este medicamentoasă sau necunoscută (1)

Pentru scăderea riscului de toxicitate medicamentoasă se recomandă:

• Întocmirea unei liste care să conțină medicamentele administrate, inclusiv vitamine sau suplimente alimentare
• Citirea atentă a prospectului medicamentelor fără prescripție, limitarea numărului de pastile la cel recomandat, evitarea administrării pe durate lungi de timp a pilulelor fără recomandarea unui medic
• În cazul consumului de etanol, se recomandă evitarea sau limitarea administrării de acetaminofen
• Informarea medicului despre o eventuală boală hepatică preexistentă, precum și despre severitatea ei (6)