Dieta bogată în grăsimi alimentează cancerul răspândit prin trombocite

Un studiu recent publicat în jurnalul Nature Communications a investigat modul în care o dietă bogată în grăsimi influențează formarea nișelor pre-metastatice (PMN) și activarea plachetară în contextul răspândirii celulelor tumorale la distanță. Cercetătorii au evidențiat că interacțiunea dintre trombocite, celulele tumorale și endoteliul vascular este esențială în procesul metastatic, iar dieta bogată în grăsimi pare să favorizeze un mediu pro-tumoral printr-o hiperactivare a plachetelor și o creștere a permeabilității vasculare.
Metastazarea este un proces complex, care depinde atât de caracteristicile intrinseci ale celulelor maligne, cât și de factorii extrinseci din microambientul tumoral. De-a lungul timpului, studiile au arătat că obezitatea se corelează cu un prognostic mai sever în diferite tipuri de cancer, inclusiv în cancerul mamar. Obezitatea, de regulă, crește inflamația cronică, favorizează semnalizarea pro-trombotică și induce hipercoagulabilitate, toate acestea contribuind la evoluția agresivă a tumorilor și la formarea unor „poduri” celulare care ajută celulele maligne să se fixeze în țesuturi îndepărtate. Plachetele (sau trombocitele) joacă, la rândul lor, un rol determinant în protecția celulelor tumoralepe parcursul circulației sangvine, sprijinind adeziunea acestora la endoteliu și inhibând reacția celulelor imune.

Despre studiu

Pentru a înțelege mai bine rolul dietei bogate în grăsimi în metastazare, cercetătorii au folosit un model murin cu obezitate indusă. Principalele etape ale experimentului:

• Șoarecii au fost hrăniți fie cu hrană normală (ND), fie cu hrană bogată în grăsimi (HFD) pe o durată de 12 săptămâni.  
• A fost monitorizată creșterea în greutate și au fost evaluate mai multe aspecte biologice: activarea trombocitelor, permeabilitatea vasculară în plămâni, nivelul fibronectinei (FN) și tendința la coagulare.  
• Pentru a măsura impactul asupra metastazării, mai multe linii de celule de cancer mamarau fost injectate la șoareci, fie în vena coadă (pentru metastaze experimentale), fie în grăsimea mamară (pentru metastaze spontane). S-a urmărit atât rata de fixare a celulelor tumorale în plămâni, cât și numărul de metastazeformate.  

Cercetătorii au investigat și rolul plachetelor prin:

• Depleția trombocitelorcu un anticorp anti-GPIbα, pentru a vedea dacă reducerea trombocitelor diminuează metastazele.  
• Blocarea fibronectineisau a unor receptori integrini (ex. α5β1) de pe suprafața celulelor tumorale, pentru a observa impactul asupra procesului metastatic.  
• Schimbarea dietei (trecerea de la HFD la hrană normală pentru o săptămână) pentru a evalua dacă impactul negativ asupra metastazării poate fi inversat.

Rezultate

Activarea și agregarea plachetară crescute la șoarecii cu HFD

• Testele de laborator au arătat o susceptibilitate mai marea trombocitelor provenite de la șoarecii hrăniți cu dietă bogată în grăsimi la stimuli pro-coagulanți (cum ar fi trombina).  
• Microscopia a evidențiat filopodii și lamelipodii mai numeroase la trombocitele din grupul HFD, semn al unei activări intenseși al unei agregări mai rapide.  
• Calea de semnalizare intracelulară (prin proteine precum Src, PKC, Talin, AKT) s-a dovedit a fi hiperactivată, favorizând amplificarea reacțiilor trombocitare.

Creșterea permeabilității vasculare și supraproducția fibronectinei

• Șoarecii aflați pe dietă bogată în grăsimi au prezentat o extravazare mai marea markerilor fluorescenți în plămâni, indicând o disfuncție endotelială și vasculară.  
• Analiza moleculară a arătat o supraexprimare a fibronectinei (FN) în plămâni și, în special, în plachetele din grupul HFD.  
• Fibronectina produsă/externalizată de trombocite și de celulele endoteliale a facilitat adeziunea celulelor tumorale și remodelarea microambientului pulmonar, devenind un factor-cheie în formarea nișei pre-metastatice.

Impactul HFD asupra ratei de fixare a celulelor tumorale în plămâni și metastazării

Atât experimentele de metastază spontană (injectarea celulelor tumorale în grăsimea mamară), cât și cele de metastază experimentală (injectare în vena coadă) au relevat o creștere a numărului de celule tumorale care ajung și se fixează în plămâni la șoarecii HFD, comparativ cu cei cu dietă normală. Micrometastazele au fost mai numeroase, iar multe dintre celule au rămas ca focare solitare (individuale) în stroma pulmonară – semn că PMN-ul (nișa pre-metastatică) este pregătit să primească și să „găzduiască” celulele tumorale. Interacțiunea dintre trombocite și celulele tumoralea fost mai puternică în cazul șoarecilor hrăniți cu HFD, ducând la o protecție sporită a celulelor maligne față de sistemul imunitar și la favorizarea extravazării prin endoteliu.

Reducerea metastazelor prin intervenții țintite

Schimbarea dietei la șoarecii HFD cu o dietă normală, pentru doar o săptămână, a dus la o scădere semnificativă a activării trombocitare și la normalizareanivelurilor de fibronectină din plachete. S-a constatat, de asemenea, o reducerea metastazelor pulmonare. Depleția trombocitelor înainte de injectarea celulelor tumorale a blocat, în mare parte, fixarea și creșterea metastatică la șoarecii HFD, ceea ce confirmă rolul cheie al trombocitelor în formarea PMN. Blocarea fibronectinei sau a receptorilor integrinici α5β1 de pe celulele tumorale a dus la diminuarea adeziunii dintre celulele maligne și celulele endoteliale, subliniind importanța acestei căi de semnalizare în metastazare.

Parametrii de coagulare și relevanța clinică la pacienții cu TNBC

În modelele murine, HFD a condus la o scădere a timpului parțial de tromboplastină activat (aPTT), asociată cu hipercoagulabilitate. La pacienții cu cancer mamar triplu negativ (TNBC), un aPTT mai scurt (dincolo de limitele normale) s-a corelat cu un risc mai crescut de recidivă și supraviețuire mai redusă pe termen mediu (3 ani). Deși indicele de masă corporală (IMC) mai mare s-a asociat moderat cu scăderea aPTT, doar aPTT-ul scurt pare un factor de risc independent.

Concluzie

Studiul subliniază impactul dietei bogate în grăsimi în promovarea metastazării printr-o hiperactivare plachetară, o creștere a fibronectinei și o permeabilizare accentuată a vaselor pulmonare. Aceste modificări alcătuiesc un microambient favorabil pentru fixarea celulelor tumorale și dezvoltarea metastazelor. În același timp, se evidențiază că intervențiile dietare și țintirea plachetelor (prin depleție sau inhibarea căilor pro-trombotice) pot reduce semnificativ fenomenul metastatic. Această conexiune dintre alimentație, coagulare și agresivitatea bolii conferă perspective noi pentru prevenție și terapie, mai ales în cancerul mamar triplu negativ, unde hipercoagulabilitatea și obezitatea pot agrava evoluția bolii.