Fungii intestinali sunt influențați de variația genetică umană și se asociază cu riscul de boli cronice

Un studiu recent publicat în PLOS Biology utilizează date din proiectul Human Microbiome Project pentru a realiza prima analiză de tip GWAS dedicată exclusiv fungilor intestinali (micobiom). Autorii explorează modul în care variațiile genetice umane influențează compoziția fungică intestinală și dacă aceste asocieri genetico-microbiene au relevanță pentru riscul de boli umane.
Până în prezent, majoritatea studiilor asupra microbiomului intestinal uman s-au concentrat pe bacterii, lăsând fungii într-un con de umbră. Deși considerați mult timp drept pasageri alimentari temporari, fungii intestinali formează comunități stabile, cu influență asupra inflamației intestinale și a bolilor cronice. Studiul actual abordează acest gol de cunoaștere, extinzând paradigmele genetice ale microbiomului pentru a include și regnul Fungi.

Despre studiu

Obiective

• Identificarea variantelor genetice umane asociate cu abundența fungilor intestinali (FAVs).
• Investigarea relației dintre aceste FAVs și expresia genică tisulară (eQTL).
• Testarea ipotezei că aceste interacțiuni gene-fungi influențează riscul de boli cronice, în special cardiovasculare.

Date și metodologie

• Au fost analizate genotipurile și profilurile fungice ale 125 de persoane din cohorta Human Microbiome Project.
• Au fost examinate ~5 milioane de variante genetice pentru asocieri cu 44 de taxoni fungici detectați la cel puțin 30% dintre indivizi.
• Au fost identificate 148 de FAVs asociate cu 9 taxoni fungici (inclusiv genurile Candida, Kazachstania și Aspergillus).

Rezultate

Asocieri între variația genetică și fungii intestinali

Majoritatea FAVs identificate sunt localizate în regiuni intronice sau noncodante ale genomului. Dintre acestea, 68 se suprapun cu gene relevante biologic: PTPRC (implicată în imunitatea adaptativă), CDH13 (implicată în sănătatea cardiovasculară), NAV2 (implicată în dezvoltarea neuronală) și ANAPC10 (reglator al ciclului celular).

Gene, fungi și expresia tisulară

82 din cele 144 FAVs au fost identificate și ca eQTL-uri, adică variante care afectează expresia genică specifică tisular. Exemple notabile:

• Kazachstania se asociază cu expresia redusă a genei CDH13 în artere, sugerând un posibil rol în sănătatea cardiovasculară.
• Aspergillaceae se leagă de expresia genei NAV2 în ficat.
• Candida se corelează cu expresia genei KRT8P33 în piele.

Legătura dintre Kazachstania și bolile cardiovasculare

Două variante FAV din gena CDH13 (rs12149890 și rs12929586) se asociază statistic semnificativ cu boala cardiacă ischemică în baza de date UK Biobank (>400.000 de indivizi), fiind confirmate și într-o meta-analiză CARDIoGRAMplusC4D (547.261 indivizi).

Analiza prin randomizare mendeliană indică o relație cauzală: scăderea abundenței Kazachstania este asociată cu un risc mai mare de boală coronariană. Mai mult, Kazachstania a fost anterior corelată negativ cu scorurile de risc cardiovascular și grosimea arterei carotide.

Profilul Kazachstania

• Este al 14-lea gen fungic ca abundență medie în cohorta HMP, fiind detectat la 74% dintre indivizi.
• Persoanele purtătoare au o compoziție fungică intestinală distinctă față de cele fără Kazachstania (analiză PERMANOVA semnificativă).
• Abundența Kazachstania a fost pozitiv asociată cu vârsta, dar nu și cu alți factori demografici sau clinici.

Interpretare

Acest studiu oferă prima dovadă sistematică că variația genetică umană influențează compoziția fungică intestinală și că unele dintre aceste interacțiuni pot afecta riscul de boală. În special:

• FAVs pot afecta atât abundența fungilor, cât și expresia genică tisulară (FAV-eQTL), implicând mecanisme imunologice sau metabolice.
• Kazachstania, un gen fungic puțin studiat, se dovedește relevant clinic prin asocierea cu variante genetice implicate în metabolismul colesterolului și riscul cardiovascular.
• Studiul oferă un model de interacțiune triată între genotip, microbi și boală, deschizând calea către medicină de precizie trans-regn.

Concluzie

Prin explorarea relațiilor dintre genomul uman, fungii intestinali și riscul de boală, acest studiu aduce argumente solide pentru integrarea mycobiomului în paradigmele actuale ale medicinei de precizie. Identificarea variantelor genetice umane care modulează abundența fungilor intestinali, precum Kazachstania, și asocierea lor cu expresia genică și riscul cardiovascular subliniază rolul neglijat dar potențial esențial al fungilor în sănătatea umană.

Pe măsură ce devin disponibile cohortele mari și diverse cu secvențiere de înaltă rezoluție a microbiomului, mycobiomul ar putea deveni un element-cheie în diagnosticul personalizat și în dezvoltarea de terapii țintite.