FGF21: Un hormon metabolic care inversează steatohepatita asociată disfuncției metabolice prin semnalizare cerebrală și hepatică

Un nou studiu publicat în Cell Metabolism oferă dovezi esențiale despre modul în care hormonul FGF21 (factorul de creștere a fibroblastelor 21) poate inversa efectele bolii hepatice grase metabolice (MASLD) și ale formei sale progresive, steatohepatita asociată disfuncției metabolice (MASH). Studiul, condus de echipa profesorului Matthew Potthoff de la University of Oklahoma, elucidează mecanismele prin care FGF21 acționează în organism, deschizând calea pentru terapii țintite împotriva acestei afecțiuni hepatice din ce în ce mai frecvente.
MASLD este o boală hepatică tot mai des întâlnită, caracterizată prin acumularea excesivă de grăsime în ficat, fără consum excesiv de alcool. Poate progresa spre MASH, însoțită de inflamație, fibroză și risc de ciroză. Se estimează că peste 40% din populația globală prezintă semne de MASLD, iar opțiunile terapeutice sunt extrem de limitate. În prezent, doar un singur medicament este aprobat de FDA pentru tratarea MASH.

FGF21 este un hormon produs de ficat care, similar cu GLP-1, acționează asupra creierului pentru reglarea metabolismului. Deși analogii farmacologici ai FGF21 au arătat beneficii promițătoare în studiile clinice, mecanismele exacte de acțiune au fost până recent neclare.

Despre studiu

Studiul realizat pe modele murine a avut ca obiectiv principal descifrarea căilor prin care FGF21 reușește să reducă trigliceridele și colesterolul hepatic și să inverseze fibrozarea ficatului.

Obiective și metode

•  Administrarea de FGF21 la șoareci cu MASH indus dietetic.
•  Investigarea căilor de semnalizare prin sistemul nervos central și ficat.
•  Analize histologice pentru evaluarea gradului de steatoză și fibroză.
•  Măsurarea activității simpatice hepatice și a lipogenezei de novo.

Rezultate

Reversia steatohepatitei și a fibrozei hepatice

Tratamentul cu FGF21 a dus la:

•  Reducerea semnificativă a trigliceridelor hepatice.
•  Îmbunătățirea profilului histologic hepatic.
•  Reversia fibrozei, chiar în condițiile în care șoarecii au continuat dieta patogenă.

Aceste efecte s-au datorat în principal activării neuronilor glutamatergici din sistemul nervos central, care au transmis semnale simpatice către ficat, suprimând lipogeneza hepatică de novo.

Reducerea colesterolului hepatic prin acțiune directă pe hepatocite

FGF21 a mai declanșat o cale separată de acțiune:

•  A semnalizat direct către hepatocite, reducând colesterolul hepatic independent de semnalizarea cerebrală.
•  Această cale este necesară și suficientă pentru scăderea colesterolului intrahepatic.

Activarea simpatică hepatică

Mecanismul-cheie identificat constă în:

•  Creșterea activității simpatice hepatice ca răspuns la semnalizarea FGF21 în creier.
•  Aceasta duce la inhibarea sintezei endogene de lipide, protejând ficatul împotriva acumulării grăsimii.

Implicații

Eficiență duală a FGF21

FGF21 este remarcabil prin acțiunea sa combinată:

•  Centrală (pe sistemul nervos) – reduce trigliceridele și oprește progresia fibrozei.
•  Periferică (pe hepatocite) – reduce colesterolul hepatic.

Această abordare integrată îl transformă într-un candidat ideal pentru tratamente țintite împotriva MASH, având potențial de a modifica cursul bolii și de a preveni complicațiile.

Similarități cu GLP-1

La fel ca GLP-1, un hormon utilizat cu succes în tratamentul diabetului și al obezității, FGF21:

•  Este produs periferic (de ficat).
•  Acționează central asupra creierului pentru a regla metabolismul.
•  Se află la baza unei noi clase de medicamente metabolice, aflate în prezent în faza 3 de studii clinice.

Concluzii

Studiul oferă dovezi clare și mecanisme detaliate prin care FGF21 poate inversa steatohepatita și fibrozarea hepatică, acționând în principal prin creier și complementar prin ficat. Această descoperire fundamentală oferă nu doar o explicație pentru eficiența medicamentelor bazate pe FGF21, ci și un ghid pentru dezvoltarea de terapii metabolice de generație nouă, cu ținte clare și eficiență potențial crescută.

Perspective

•  Validarea pe modele umane este următorul pas critic.
•  Combinarea terapiilor FGF21 cu alți agenți metabolici (de ex. GLP-1) ar putea oferi beneficii suplimentare.
•  Personalizarea tratamentului pe baza căilor dominante (centrală sau hepatică) ar putea optimiza răspunsul terapeutic.

FGF21 devine astfel nu doar un biomarker, ci un pivot terapeutic în tratamentul MASH, deschizând o nouă eră a medicinei metabolice.