Oamenii de știință descoperă sute de noi metaboliți legați de microbiomul uman, cu implicații imunologice și neurocognitive

Lipidele N-acil, molecule formate prin legarea unui acid gras la un compus aminic printr-o legătură amidică, reprezintă o clasă diversificată de semnalizare metabolică cu funcții biologice multiple, incluzând homeostazia imunitară, reglarea apetitului, sensibilitatea la insulină și controlul durerii. Studiul publicat în jurnalul Cell și bazat pe analiza unui volum masiv de date metabolomice dezvăluie rolul fundamental al microbiomului în generarea acestor lipide, în special a celor derivate din acizi grași cu lanț scurt, anterior puțin documentate.

Lipidele N-acil se găsesc în multiple tipuri de țesuturi și fluide biologice și pot influența direct procese metabolice și imune. Exemple bine cunoscute includ N-oleiletanolamina (care inhibă apetitul), N-acil taurina (sensibilizare la insulină) sau N-arachidonoil-GABA (modularea canalelor de calciu). Cu toate acestea, diversitatea structurală completă a acestor molecule a fost parțial ignorată din cauza lipsei unei baze de date robuste de spectre MS/MS pentru metabolomica netarghetată.

Despre studiu

Strategia de identificare

Autorii au creat o resursă spectrală extinsă, incluzând 8.256 potențiale combinații între 64 de grupări aminice și acizi grași C2–C30, cu până la patru insaturări. Utilizând Mass Spec Query Language (MassQL), aceștia au analizat peste 1,2 miliarde de spectre din 2.706 seturi de date metabolomice din platforma GNPS/MassIVE. În total, 851 de lipide N-acil au fost confirmate în mod robust, dintre care multe erau absente în bazele de date tradiționale (LIPID MAPS, LipidBANK, SwissLipids).

Distribuția biologică

Lipidele N-acil au fost identificate în organisme umane, animale și culturi microbiene, precum și în plante și alimente. Aceste molecule prezintă o distribuție specifică pe organe și fluide: de exemplu, glutamina N-acil este frecventă în sânge și piele, iar tirozina N-acil este aproape exclusiv detectată în laptele matern. În total, 347 dintre cele 851 de lipide identificate au fost găsite în culturi microbiene, iar 205 au fost comune între oameni și rozătoare.

Originea microbiană

Comparând șoareci axenici (fără microbiom) cu cei colonizați, s-a observat că prezența microbiotei determină creșterea lipidelor N-acil scurte și scăderea celor cu lanț lung. De asemenea, cultivarea a 71 de bacterii intestinale umane a confirmat că numeroase specii pot produce aceste lipide când sunt suplimentate cu substraturi precum histamina, cadaverina și putrescina.

Rezultate

Implicații în infecția HIV și neurocogniție

Într-un sub-studiu realizat pe persoane cu HIV (PWH) și fără HIV (PWoH), s-au descoperit:

• Creșteri semnificative ale histaminelor N-acil conjugate cu SCFA (C2–C6) în grupul PWH.
• Cadaverinele N-acil cu C2–C7 au fost asociate cu impairment neurocognitiv, fiind crescute la indivizii afectați, indiferent de statusul HIV.
• Nivelurile acestor lipide au fost corelate cu raportul CD4+/CD8+ și încărcătura virală HIV, sugerând o legătură între metabolismul microbiomului și statusul imun.

Validare experimentală

Retenția și spectrele MS/MS au fost confirmate pentru 13 dintre aceste lipide. Cultivarea unor tulpini bacteriene selectate (ex. Collinsella aerofaciens, Prevotella buccae) a arătat că pot produce histamină-C2:0 și C3:0 și cadaverină-C2:0 și C3:0, confirmând producția microbiană specifică.


Activitate imunomodulatoare

Testele de polarizare a celulelor T CD4+ au arătat că:
• Cadaverina-C5:0, -C6:0 și -C7:0 cresc expresia Foxp3+, favorizând dezvoltarea Treg.
• Acestea suprimă Tbet+ (Th1) și stimulează RORγT+ (Th17), sugerând un potențial de reglare fină a răspunsului imun, cu efecte posibile asupra integrității mucoasei intestinale și inflamației sistemice.



Interpretare

Descoperirea unui număr atât de mare de lipide N-acil derivate din acizi grași scurți, absente în bazele de date tradiționale, schimbă fundamental înțelegerea rolului SCFA în sănătate. Aceste molecule:
• Sunt produse de microbi în prezența substratului adecvat (amine și SCFA).
• Au fost identificate în numeroase compartimente ale corpului, sugerând transport sistemic și impact distal.
• Pot funcționa ca biomarkeri microbieni potențiali în medicina de precizie, având relevanță în tulburări imunologice, metabolice și neurocognitive.



Concluzii

Studiul oferă prima hartă comprehensivă a lipidelor N-acil produse de microbi, în special a celor derivând din acizi grași scurți. Aceste lipide, anterior nedetectate, se dovedesc a fi larg răspândite, bioactive, și profund influențate de microbiom, dietă, și starea de sănătate.
• Resursa creată de spectre MS/MS oferă un cadru solid pentru reinterpretarea datelor metabolomice publice și explorarea unor noi ipoteze biologice.
• Asocierile cu HIV, statusul cognitiv și polarizarea imună sugerează roluri funcționale importante în homeostazia gazdei, ce necesită investigații suplimentare.
• În viitor, aceste lipide ar putea deveni ținte terapeutice sau biomarkeri ai statusului microbiomului și al sănătății metabolice.

Acest studiu deschide o nouă direcție în cercetarea metabolomică și microbiologică, la intersecția dintre nutriție, microbiom și răspunsuri imune.