Hepatita neonatală cu Citomegalovirus

Hepatita neonatală reprezintă una din principalele patologii implicate în apariţia colestazei la vârsta mică. Etiologia hepatitei neonatale ramâne deseori neidentificată în ciuda eforturilor făcute, însa cea mai frecventă cauza o reprezintă cea infecţioasă, virusul citomegalic determinând cele mai multe îmbolnăviri. Este bine cunoscut că virusul se replică atât în hepatocite cât şi în colangiocite în timpul infecţiei.

Infecţia cu Citomegalovirus este ubicuitară şi în majoritatea cazurilor asimptomatică la indivizii sănătoşi. Citomegalovirusul (CMV) este cea mai frecventă cauză de infecţie congenitală în ţările dezvoltate. Aproximativ 40.000 de nou născuţi prezintă anual infecţie congenitală cu CMV în SUA.

Virusul citomegalic face parte din familia herpesvirusurilor, mai exact beta-herpesvirusurilor din care fac parte şi virusurile herpes simplex (herpes virus tip 6, herpesvirus tip 7), varicelo-zosterian şi roseolovirusurile. Infecţia CMV reprezintă o cauză majoră de infecţie congenitală, dar şi de infecţie perinatală. La copii, CMV pătrunde în organism prin contactul cu secreţiile cervicovaginale – transmitere perinatală sau prin salivă, alimentaţia cu lapte matern sau transfuzii sanguine – transmitere postnatală. Infecția cu Citomegalovirus este cea mai frecventă cauză a retardului mental, dar şi principala cauză non-genetică a surdităţii neuro-senzitive. Mai mult de 50 % dintre pacienţii care sunt hrăniţi cu laptele matern ce conţine virusul se contaminează cu CMV.

Femeile aflate în perioada fertilă care sunt CMV seronegative au un risc major de a da naştere copiilor cu infecţie congenitală dacă infecţia este dobândită în timpul sarcinii. Cu toate acestea, cele mai multe infecţii congenitale se întâlnesc la copiii mamelor cu imunitate preexistentă sarcinii (aceste infecţii sunt asimptomatice la naştere, însă sechele pe temen lung se pot întâlni, cum ar fi surditatea, în procent de aproximativ 20%). Screeningul auditiv neonatal poate omite infecţia cu CMV deoarece acest deficit al auzului poate apărea luni sau ani după naştere. Efectele adverse importante asupra nou născutului se întâlnesc dacă infectarea are loc în prima jumătate a sarcinii.

S-a demonstrat că sechelele pe termen lung cauzate de infecţia cu CMV sunt mai prevalente decât cele cauzate de sindromul Down sau sindromul alcoolic fetal.

Dintre infecţiile congenitale, aproximativ 10% prezintă semne şi simptome la naştere, iar între 40-90 % dintre aceştia prezintă sechele neurologice:

• Retard mintal;
• Microcefalie;
• Intârziere în dezvoltarea motorie;
• Convulsii;
• Paralizie cerebrală;
• Restricţie de creştere intrauterină;
• Surditate;
• Hipotonie;

Virusul se transmite la copii prin salivă, urină sau obiecte contaminate, iar la adulţi cea mai frecventă cale de transmitere este cea sexuală. Alte căi de transmitere sunt transfuziile sanguine sau transplantul de organe.
Ca şi celelalte herpesvirusuri, CMV are proprietăţile biologice de latenţă şi reactivare.

Semne și simptome

Manifestările clinice sunt în strânsă legătură cu greutatea la naştere a copilului, vârsta de gestaţie, statusul imun. Cea mai mare parte a sugarilor sunt asimptomatici. Prematurii pot avea simptome asemănătoare celor întâlnite în sepsis sau în enterocolita necrotizantă.

• Icter colestatic de intensitate variabilă, scaune acolice, urini hipercrome.
• Hepatosplenomegalie (constantă), splenomegalie.
• Evoluţie trenantă şi adesea răspuns favorabil la corticoterapie.
• Pneumonie uşoară.
• Adenopatii.
• Febră.
• Prezenţa manifestărilor generale - alterarea stării generale, febră, stagnare ponderală.

Principalul semn clinic la copiii cu infecţie cu citomegalovirus a fost icterul sclerotegumentar şi hepatomegalia.

Criterii biologice

Sindrom de colestază (sunt crescute bilirubina totală şi directă, gamaglutamil transpeptidaza, fosfataza alcalină, lacticdehidrogenaza, colesterolul, lipidele totale, sunt prezenţi pigmenţi biliari în scaun şi urină);

• Sindrom de citoliză moderat (mai puţin de 3 x VN);
• Sindrom inflamator nespecific;
• Sindrom de insuficienţă hepatocelulară;
• Anemie hemolitică moderată cu test Coombs negativ;
• Trombocitopenie (de la 48 la 77% dintre cazuri);
• Neutropenie;
• Limfopenie sau limfocitoză;
• Reacţie leucemoidă;
• Proteinorahie crescută în LCR la 46 % dintre pacienţi.

Hepatomegalia poate regresa spontan în primul an de viaţă, în timp ce hipertensiunea portală poate apărea chiar dacă ciroza nu este dovedită.

Diagnostic

Pentru a diferenţia o infecţie postnatală de cea perinatală se utilizează tehnica PCR din urina sugarului – un test pozitiv după ziua 21, coroborat cu rezultatul negativ până la acea dată, oferă informaţia unei dobândiri postnatale a infecţiei cu CMV.

Virusul poate fi cultivat din probe obţinute din urină, exudat faringian, secreţie cervicovaginala, lichid cefalorahidian, lichid bronhoalveolar şi diverse alte ţesuturi prin biopsie.

Hepatită poate avea nevoie de biopsie pentru confirmarea diagnosticului. În cazul transplantului de ficat este foarte greu de diferenţiat hepatita cu CMV de rejetul cronic de grefa.

Diagnostic diferențial

• Alte cauze de hepatită – virusul hepatitic A, B, C, E, virusul Epstein Barr, virusul herpes simplex, herpes virus 6, enterovirus, adenovirus, parvovirus, reovirus tip 3, rubeola, toxoplasmoza, virusul varicelo-zosterian, virusul parainfluenza, virusul Coxsackie B, ECHO virus;
• Tromboza;
• Boala hemolitică;
• HIV;
• Hepatită autoimună;
• Atrezia biliară;

Pacienţii cu infecţie congenitală cu CMV şi persistenţa insuficienţei hepatice sau persistenţa hiperbilirubinemiei conjugate trebuie evaluaţi pentru atrezie biliară sau deficit de alfa 1 antitripsină, deoarece CMV poate coexista cu alte patologii ale ficatului prezentând o provocare de diagnostic.

Complicații

• Pneumonie;
• Anemia hemolitică;
• Sindrom hemofagocitic viral;
• Hepatită granulomatoasă;
• Sindromul Guillan – Baree;
• Meningoencefalită;
• Miopericardită;

Tratament

Acesta nu este necesar dacă pacienţii sunt asimptomatici.

Experienţa administrării medicamentelor antivirale este limitată la această grupă de pacienţi.
În special la prematuri este necesară administrarea de antivirale: Ganciclovir, Valganciclovir de prima linie. Pentru linia a doua se foloseşte: Foscarnet, Cidofovir, Leflunomide, Maribavir.

Ganciclovir este un nucleozid sintetic analog de 2 – deoxiguanină care inhibă replicarea virusului citomegalic.

Terapia antivirală cu Ganciclovir (10 mg/kg/zi divizat în 2 doze timp de 21 zile) şi-a dovedit beneficiile în reducerea prevalenţei sechelelor neurologice în special pentru pierderea auzului. Iniţierea terapiei la debutul infecţiei a redus semnificativ parametrii colestatici, însă efectele adverse sunt un motiv de îngrijorare. Cel mai de temut efect advers al administrării de Ganciclovir este supresia măduvei osoase care duce la pancitopenie, pe lângă nefrotoxicitate, rash, senzaţie de greaţă şi chiar vărsături.

Prognostic

Este estimat că 40% din colestazele copiilor sunt datorate hepatitelor neonatale.

Într-un studiu realizat pe 55 de pacienţi cu hepatită neonatală cu Citomegalovirus care au fost urmariţi de la 12 pana la 90 de luni, s-a constat decesul a 6 dintre pacienţi prin boală cronică de ficat, 8 dintre pacienţi au prezentat falimentul creşterii, iar 2 au prezentat surditate neuro senzorială.