Îmbătrânirea schimbă traseul de eliminare a proteinelor cerebrale către microglie

Îmbătrânirea este însoțită de pierderea progresivă a proteostazei, adică a capacității celulelor de a menține un echilibru funcțional între sinteza, plierea, transportul și degradarea proteinelor. În creier, acest dezechilibru contribuie direct la declinul cognitiv și motor și crește vulnerabilitatea la boli neurodegenerative. Un studiu publicat în jurnalul Nature a dezvoltat modele inovatoare in vivo care permit analiza dinamicii proteostazei într-un mod specific neuronilor, oferind o perspectivă detaliată asupra modului în care îmbătrânirea afectează proteomul neuronal și asupra mecanismelor compensatorii mediate de microglie.

Idei principale

• Îmbătrânirea determină o încetinire semnificativă a degradării proteinelor neuronale, apărută predominant după vârsta mijlocie.
• Reducerea degradării este eterogenă regional și afectează în special proteinele sinaptice.
• Aproximativ jumătate dintre proteinele cu degradare încetinită formează agregate în creierul îmbătrânit.
• Microglia acumulează selectiv proteine neuronale alterate, în special proteine sinaptice.
• Transferul neuron–microglie reprezintă un mecanism activ de menținere a proteostazei neuronale.

Context

Proteostaza este esențială pentru funcționarea neuronilor, celule post-mitotice cu durată de viață foarte lungă. Odată cu îmbătrânirea, toate componentele acestui sistem sunt afectate, iar perturbarea proteostazei este asociată cu apariția demenței și a altor tulburări neurodegenerative. Deși au existat studii asupra proteomului cerebral, lipsa unor modele care să permită urmărirea dinamicii proteinelor într-un mod specific tipului celular a limitat înțelegerea proceselor neuronale.

Despre studiu

Cercetătorii au dezvoltat noi modele murine bazate pe tehnologia BONCAT (etichetare bioortogonală non-canonică a aminoacizilor), care permit marcarea proteinelor nou sintetizate într-un mod specific neuronilor, prin exprimarea unor aminoacil-ARNt sintetaze mutante. Dintre modelele testate, sistemul bazat pe PheRS* a permis o etichetare robustă și sigură a proteomului neuronal.

Caracterizarea proteomului neuronal

Analiza proteomică a demonstrat că majoritatea proteinelor etichetate aparțin neuronilor glutamatergici și acoperă toate compartimentele neuronale majore. De asemenea, fiecare regiune cerebrală analizată (cortex motor, hipocamp, striat) a prezentat un profil proteomic distinct, reflectând specializarea funcțională regională.

Rezultate

Încetinirea degradării proteinelor neuronale odată cu vârsta

Utilizând un protocol de tip pulse–chase, studiul a arătat că degradarea proteinelor neuronale încetinește progresiv cu vârsta. Comparativ cu animalele tinere, șoarecii vârstnici au prezentat o dublare a timpului de înjumătățire al proteinelor, cu diferențe marcate între regiuni cerebrale.

Vulnerabilitate regională și funcțională

Proteinele sinaptice, implicate în transmiterea semnalului și organizarea sinapsei, au fost printre cele mai afectate de reducerea degradării. Această vulnerabilitate sugerează că pierderea proteostazei sinaptice este un mecanism central al declinului cognitiv asociat vârstei.

Agregarea proteinelor neuronale

În creierul îmbătrânit, s-a observat o creștere semnificativă a agregatelor proteice neuronale. Analiza „agregomului” neuronal a identificat peste 1.700 de proteine prezente în agregate, multe dintre ele fiind asociate cu risc genetic pentru boli neurodegenerative. Aproximativ 50% dintre proteinele cu degradare încetinită au fost identificate și în agregate, sugerând o legătură directă între aceste procese.

Rolul microgliei în proteostaza neuronală

Un aspect central al studiului îl reprezintă identificarea unui mecanism prin care microglia preia proteine neuronale, în special proteine sinaptice. Aceste proteine ajung în microglie prin secreție, exozomi sau fagocitoză și sunt ulterior direcționate către lizozomi pentru degradare.

Modificări dependente de vârstă

Microglia din creierul îmbătrânit acumulează un număr mult mai mare de proteine neuronale comparativ cu microglia tânără. Peste jumătate dintre aceste proteine prezintă deja anomalii de proteostază (degradare lentă și/sau agregare), ceea ce sugerează un proces selectiv și adaptativ.

Integrarea mecanismelor

Analiza integrată a degradării încetinite, agregării și transferului către microglie arată că aceste procese nu sunt independente. Dimpotrivă, ele formează un sistem coordonat prin care neuronii încearcă să își mențină proteostaza în contextul îmbătrânirii. Microglia acționează ca un „sistem de curățare” extrinsec, eliminând proteinele neuronale disfuncționale.

Interpretare

Rezultatele sugerează că pierderea proteostazei neuronale este un proces complex, care implică nu doar mecanisme intracelulare, ci și cooperarea cu celulele gliale. Deși transferul proteinelor către microglie poate proteja neuronii pe termen scurt, acumularea acestor proteine ar putea afecta funcția microgliei și contribui, pe termen lung, la disfuncția sinaptică și pierderea sinapselor.

Concluzii

Studiul oferă o imagine detaliată asupra modului în care îmbătrânirea afectează proteostaza neuronală, evidențiind încetinirea degradării proteinelor, agregarea selectivă a proteinelor sinaptice și un mecanism activ de transfer neuron–microglie. Aceste descoperiri susțin ipoteza că disfuncția sinaptică asociată vârstei are la bază pierderea proteostazei și deschid noi direcții pentru dezvoltarea unor terapii care să restabilească echilibrul proteic neuronal și să crească reziliența creierului la îmbătrânire și boli neurodegenerative.