Infecția gripală la mamă poate compromite bariera hematoencefalică a fătului

Expunerea maternă la virusul gripal de tip A în timpul sarcinii a fost asociată cu un risc crescut de tulburări de neurodezvoltare la descendenți, inclusiv autism și schizofrenie. Mecanismul propus implică activarea imună maternă, care ar perturba dezvoltarea cerebrală fetală prin transferul de mediatori inflamatori și nu prin infecție directă fetală. Aceste interferențe se produc în contextul unor bariere biologice vulnerabile în sarcină: placenta și bariera hematoencefalică fetală. În ciuda rolului protector al acestor structuri, integritatea lor poate fi compromisă de inflamația maternă severă, permițând trecerea de molecule proinflamatorii precum fibrinogenul în creierul fetal.

Obiectivele studiului

Cercetătorii de la University of Illinois Urbana-Champaign au urmărit să investigheze dacă infecția gripală moderată sau severă în sarcină la șoareci determină:

• perturbarea integrității barierei placentare și a barierei hematoencefalice fetale,
• acumularea de molecule mari (fibrinogen, trasori fluorescenți) în zone cerebrale cheie,
• activarea microgliei fetale în regiunile permeabile, în special zona subventriculară (ZSV) și plexul coroid (PC).

Metodologie

Model experimental

Studiul a utilizat un model murin de infecție respiratorie cu virus gripal A (H3N2), administrat la ziua embrionară 9,5. Animalele gestante au fost repartizate în 3 grupuri: control, doză moderată (X31mod) și doză mare (X31hi). Au fost evaluate 27 de femele gravide și 15 suplimentare pentru trasori.

Evaluări efectuate

• Răspuns imun matern: greutate corporală, splenomegalie, încărcătură virală pulmonară.
• Creșterea fetală și placentară, reabsorbții fetale, viabilitate.
• Transfer de trasori de greutate moleculară mare în făt și creier fetal (70, 250 și 500 kDa).
• Evaluarea imunohistochimică a proteinelor de joncțiune strânsă (CLDN5, OCLN), fibrinogen și marker microglial Iba1.
• Analize histopatologice placentare și expresia genică prin qPCR.

Rezultate

1. Răspuns imun matern și restricție de creștere fetală

Infecția cu virusul gripal A a determinat răspuns imun sistemic matern (splenomegalie, stagnarea creșterii în greutate) fără pierderi fetale. Totuși, greutatea placentară și lungimea fătului au fost reduse semnificativ în grupul X31hi, indicând restricție moderată de creștere intrauterină.

2. Creșterea permeabilității placentare la molecule mari

Trasorii de 70, 250 și 500 kDa au fost detectați în cantități crescute în făt și ficatul fetal la grupurile infectate. Distribuția a variat în funcție de stratul placentar: în X31hi, acumularea s-a observat în zona joncțională, iar în X31mod, niveluri reduse în labirint, sugerând răspunsuri diferențiate în funcție de severitatea infecției.

3. Acumulare cerebrală regională a trasorilor

Deși creierul fetal analizat global nu a prezentat diferențe, trasorul de 500 kDa s-a acumulat semnificativ în ZSV și PC doar în X31hi, sugerând compromiterea barierei hematoencefalice în aceste regiuni neurogene cheie.

4. Integritatea placentară aparent păstrată

Imunofluorescența pentru proteinele de joncțiune (CLDN1, CLDN5, OCLN) și CD31 nu a evidențiat diferențe semnificative între grupuri. Analizele histopatologice nu au arătat modificări majore, indicând că alterarea permeabilității poate apărea fără distrugere structurală evidentă.

5. Reducerea CLDN5 în ZSV fetal în X31hi

Singura scădere semnificativă de CLDN5 a fost observată doar în ZSV, nu la nivelul întregului creier. Această modificare regională a fost corelată cu acumularea trasorului mare, sugerând vulnerabilitate selectivă a acestei regiuni.

6. Depunerea de fibrinogen și activarea microgliei

Fibrinogenul s-a acumulat în ZSV și PC doar în X31hi, corelând cu creșterea intensității Iba1, un marker al activării microgliale. Această asociere sugerează o interacțiune fibrinogen-microglie cu potențial neurotoxic, cunoscută din alte modele neuroinflamatorii. Numărul absolut de celule Iba1+ nu a crescut semnificativ, dar intensitatea semnalului indică o posibilă schimbare de stare funcțională.

Concluzii

Acest studiu oferă prima dovadă că infecția gripală maternă severă determină pătrunderea fibrinogenului în creierul fetal, în special în ZSV și PC. Aceste zone par a fi puncte de intrare vulnerabile în fața moleculelor proinflamatorii, iar acumularea lor poate activa microglia fetală, cu posibile efecte dăunătoare asupra dezvoltării neurocognitive.

Implicații

• Inflamația maternă poate induce disfuncții de barieră selective și regionale, fără modificări structurale evidente la nivel placentar.
• Microglia fetală, esențială în dezvoltarea creierului, poate fi deturnată de fibrinogen către un fenotip inflamator și prooxidativ.
• ZSV și PC ar trebui considerate zone-sentinelă în studiile despre vulnerabilitate neurodezvoltativă fetală.
• Este necesară explorarea efectelor pe termen lung ale acestor modificări asupra comportamentului și cogniției postnatale.

Direcții viitoare

Vor fi necesare studii care să evalueze diferențele de sex fetal și poziționarea intrauterină, precum și impactul pe termen lung al acumulării de fibrinogen asupra plasticității neuronale. Mecanismele moleculare prin care microglia fetală reacționează la fibrin și generează stres oxidativ merită investigate ca ținte terapeutice potențiale în prevenirea tulburărilor de neurodezvoltare.