S-a descoperit un mecanism necunoscut anterior în apariția preeclampsiei

Preeclampsia este o complicație majoră a sarcinii umane, reprezentând o cauză importantă de morbiditate și mortalitate maternă și neonatală. Afecțiunea se manifestă prin hipertensiune apărută brusc și afectarea organelor materne, fiind asociată frecvent cu proteinurie. Deși tratamentul definitiv constă adesea în nașterea prematură, efectele pe termen lung includ boli cardiovasculare și metabolice la mamă și copil, precum și tulburări de dezvoltare neurologică la nou-născuți.

Cel mai utilizat biomarker pentru diagnostic este raportul crescut dintre sFlt-1 (tirozin kinaza-1 solubilă de tip fms) și PlGF (factor de creștere placentară), care reflectă un dezechilibru între factorii anti- și proangiogenici. Totuși, mecanismele moleculare care conduc la acest dezechilibru rămân parțial neclare.

În placenta afectată de preeclampsie se observă remodelarea insuficientă a arterelor spirale, ducând la malperfuzie uteroplacentară și la stres oxidativ intens asupra sincitiotrofoblastului - stratul celular aflat în contact direct cu sângele matern. În condiții normale, stresul oxidativ este reglat de sistemul NRF2/Keap1, care activează gene antioxidante precum ABCC1 (MRP1) și enzime implicate în homeostazia redox dependentă de glutation (GSH).

Glutationul este sintetizat din aminoacizi, iar cisteina joacă un rol central prin gruparea sa sulfhidrilă. Transportorul de aminoacizi LAT1 (SLC7A5), abundent la suprafața apicală a trofoblastului, este responsabil de importul metioninei, precursor al cisteinei prin ciclul S-adenozilmetioninei. În condiții de deficit aminoacidic, activarea ATF4 determină expresia genelor antioxidante, dar și inhibarea transcripției PlGF.

Despre studiu

Cercetătorii au utilizat celule trofoblastice primare umane (hTCs) izolate din placente preeclamptice și linia celulară HTR-8/SVneo pentru a investiga interacțiunea dintre LAT1 și NRF2 și efectele acesteia asupra raportului sFlt-1/PlGF.

Analize celulare și moleculare

Celulele provenite din placente afectate de preeclampsie au prezentat un raport sFlt-1/PlGF crescut, determinat de creșterea secreției de sFlt-1 și scăderea producției de PlGF.
Acest dezechilibru a fost însoțit de o reducere a fosforilării Flt-1 și Akt, indicând o semnalizare angiogenică deficitară.
Expresia ATF4 a fost semnificativ crescută, sugerând un răspuns la deficitul aminoacizilor esențiali (leucină, metionină).
LAT1 a fost redus atât la nivel de proteină, cât și de ARN mesager, afectând importul de metionină și capacitatea celulei de a genera glutation.

Deoarece metilmercurul (MeHg) legat de cisteină este un substrat pentru LAT1, cercetătorii au testat sensibilitatea celulelor la acest compus. Celulele preeclamptice au arătat o susceptibilitate crescută la stres oxidativ indus de MeHg, corelată cu scăderea expresiei NFE2L2 (NRF2) și ABCC1.

Interacțiunea reciprocă LAT1–NRF2

Prin silențierea genelor SLC7A5 și NFE2L2 în celulele HTR-8/SVneo, s-a observat o reglare bidirecțională între cele două proteine: deficiența de LAT1 a redus activitatea promotorului NRF2 și invers. Lipsa LAT1 a fost asociată cu scăderea raportului GSH/GSSG, indicând stres oxidativ crescut, iar tratamentul cu N-acetilcisteină (NAC) a restabilit parțial echilibrul redox.

Deficiența de LAT1 a dus, de asemenea, la scăderea expresiei enzimei GCLM implicate în sinteza GSH și la activarea ATF4 în condiții de deprivare de metionină.

Reglarea raportului sFlt-1/PlGF prin ATF4

Studiul a arătat că ATF4 joacă un rol central în controlul raportului sFlt-1/PlGF. Inducerea ATF4 a determinat o creștere a expresiei Flt-1 și o scădere a expresiei PlGF, în timp ce inhibarea sa a avut efectul opus. Deficiența de LAT1 sau NRF2 a dus la un raport sFlt-1/PlGF crescut, similar celui observat în placentele preeclamptice.

Aceste rezultate au fost confirmate in vivo: administrarea inhibitorului LAT1 JPH203 la șoareci gestanți a produs un fenotip asemănător preeclampsiei - cu stres oxidativ placentar crescut, proteinurie și raport sFlt-1/PlGF mărit.

Rezultate și implicații

Rezultatele arată că LAT1 și NRF2 se reglează reciproc pentru a menține echilibrul între aportul aminoacizilor și răspunsul antioxidant. În condiții de deficiență LAT1, scăderea metioninei disponibile limitează sinteza glutationului, crescând stresul oxidativ și activând ATF4, care, la rândul său, crește expresia sFlt-1 și reduce PlGF. Aceasta perturbă semnalizarea Flt-1/Akt, reducând activarea NRF2 și amplificând cercul vicios de stres oxidativ.

Consecințe paracrine

Factorii eliberați de celulele trofoblastice deficiente în LAT1 și NRF2 au afectat celulele endoteliale placentare primare, reducând viabilitatea și amplificând stresul oxidativ, ceea ce sugerează un mecanism de propagare a efectelor preeclampsiei la nivel vascular placentar.

Interpretare

Acest studiu oferă o nouă perspectivă asupra etiopatogenezei preeclampsiei, descriind un mecanism circular în care deficitul de LAT1, activarea ATF4 și inhibarea NRF2 duc la dereglarea angiogenezei placentare și la creșterea stresului oxidativ. Spre deosebire de ipoteza tradițională conform căreia stresul oxidativ este o cauză primară, datele indică faptul că acesta este un fenomen secundar, rezultat al disfuncției LAT1/NRF2.

Rezultatele sugerează, de asemenea, că mutațiile sau expresia redusă a NRF2 pot crește susceptibilitatea la preeclampsie, iar deficiențele nutriționale (precum deficitul de metionină) ar putea declanșa același circuit patologic.

Concluzii

Lucrarea demonstrează pentru prima dată că LAT1 și NRF2 formează un sistem interdependent esențial pentru homeostazia redox a placentei. Inhibarea LAT1 determină un lanț de reacții ce culminează cu creșterea raportului sFlt-1/PlGF, reducerea semnalizării angiogenice și accentuarea stresului oxidativ. Acest mecanism circular explică de ce preeclampsia nu poate fi atribuită unei singure proteine, ci unei rețele de reglare complexe între metabolismul aminoacizilor, răspunsul la stres și semnalizarea placentară.

În perspectivă, terapiile vizând restabilirea funcției LAT1 sau activarea NRF2 ar putea reprezenta strategii promițătoare pentru prevenirea sau ameliorarea preeclampsiei.

Data actualizare: 21-10-2025 | creare: 21-10-2025 | Vizite: 124

Bibliografie

Sebastian Granitzer et al, LAT1-NRF2 axis controls sFlt-1/PlGF imbalance and oxidative stress in preeclampsia, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-64160-0

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

Tratamentul hipertensiunii arteriale în timpul sarcinii pare sigur, prevenind riscurile cardiace materne

Tratamentul pentru hipertensiune arterială în timpul sarcinii pare sigur pentru multe femei și poate reduce risc...

Medicamentele tocolitice sunt ineficiente după 30 de săptămâni de sarcină

Cel mai mare studiu realizat până în prezent arată că prelungirea sarcinii prin tratament tocolitic ...

Obezitatea în timpul sarcini are efecte asupra coeficientului intelectual al copilului

Obezitatea unei mame în sarcină poate afecta pe termen lung dezvoltarea copilului, abilitățile motorii și coef...

Expunerile materne la plumb, corelate cu sexul descendenților
Expunerea gestațională și lactațională la acid perfluorohexanoic: efecte neurocomportamentale la șoareci masculi adulți
Simptomele de greață și vărsături din timpul sarcinii, ameliorate cu ajutorul probioticelor
Consumul matern de canabis este legat de risc crescut de probleme comportamentale la copii

Din Biblioteca medicală vă mai recomandăm:

Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:

Un test de urină ar putea diagnostica preeclampsia din primele stadii

O echipă de cercetători de la Institutul de Fizică și Tehnologie din Moscova a dezvoltat o metodă non-invaziv�...

Primul model de placentă printat 3D pentru studiul preeclampsiei

Primul model de placentă printat 3D ar putea conduce la tratarea preeclampsiei și a altor afecțiuni apărute de...

Vitamina B3 – un posibil tratament pentru preeclampsie?

Vitamina B3 ar putea ajuta femeile însărcinate care suferă de preeclampsie în prevenția apariției atacurilor ...

Risc crescut de complicații la gravidele cu astm

Dieta mediteraneană în sarcină poate reduce riscul de preeclampsie

Un dezechilibru al nivelurilor a două proteine placentare poate fi un indicator important al riscului de preeclampsie

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

intră pe forum